Cofilina-1 : potencial preditivo em câncer de pulmão de não-pequenas células

• Ano de defesa: 2017
• Autor(a) principal: Müller, Carolina Beatriz
• Orientador(a): Klamt, Fabio
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: eng
• Palavras-chave em Português: Neoplasias pulmonares; Carcinoma pulmonar de células não pequenas; Cofilina 1; Proteínas
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/178389

O câncer de pulmão é um dos tipos de câncer mais comumente diagnosticados. Além da alta incidência, o câncer de pulmão também é a causa mais frequente de mortes, contabilizando quase 20% do total relacionado ao câncer. Destes, cerca de 85% são do tipo CPNPC. O atual desafio da oncologia consiste em estabelecer o conceito de medicina personalizada na prática clínica, proposta que tem permeado diversos estudos na área. Recentes avanços na elucidação da biologia do câncer de pulmão levaram a identificação de potenciais biomarcadores com grande relevância clínica para pacientes com CPNPC. Nos últimos 10 anos, nosso grupo de pesquisa identificou e validou a cofilina-1 como biomarcador prognóstico em CPNPC e evidenciou seu potencial preditivo na resistência ao tratamento com agentes alquilantes. Com relação a esse último aspecto, faz-se necessário o desenvolvimento de novos estudos que visem melhor elucidar a relação entre a expressão da proteína cofilina-1 e a resistência/sensibilidade aos tratamentos disponíveis para pacientes com CPNPC. Assim, o nosso objetivo foi dar seguimento aos estudos já realizados pelo grupo na área e melhor explorar o papel biológico e clínico da cofilina-1 como biomarcador preditivo para CPNPC. Primeiramente nós realizamos 3 diferentes estratégias para avaliar a associação com resistência. Tanto a avaliação in silico, através da análise da rede gênica de CFL1, quanto dos métodos de seleção de resistência intrínseca/adquirida (protocolos de tratamento diferenciados com cisplatina) e transfecção demonstraram que a modulação da expressão gênica e a alteração no imunoconteúdo tem impacto direto na sensibilidade das células A549 ao tratamento com cisplatina Em seguida, avaliamos diferentes mecanismos de resistência nas células com resistência inata e adquirida por meio de avaliação do efluxo da droga e por ensaios de dosagem de grupamentos tióis totais livres, GSH e atividade de glutationa-S-transferase (GST). Os resultados sugerem que a mesma possa ser devida ao mecanismo de reparo ao DNA. Baseados nesses dados e em extensa revisão da literatura, fundamentamos uma hipótese de colocalização nuclear e interação de cofilina-1 com receptor EGF (epidermal growth factor) no prognóstico e predição de resistência à agentes alquilantes. Por fim, tendo em vista a hipótese desenvolvida, avaliamos as possibilidades de interação dos marcadores por meio de cálculos de atracamento molecular (docking), análises estruturais e energia de interação entre os marcadores. Essa análise apontou que a interação mais provável é a do complexo cofilina-1/actina-EGFR intracelular, em que a ligação à porção intracelular de EGFR se dá por actina; sugerindo, assim, a possibilidade de uma função principal na translocação nuclear de moléculas que possam interagir com o receptor. Além disso, a análise da expressão dos marcadores em amostras tumorais evidenciou uma maior frequência de cofilina-1 nuclear em adenocarcinomas, subtipo histológico em que ocorre a maior incidência de mutações em EGFR.Esses dados sugerem que a interação entre os marcadores é plausível, embora não sejam suficientes para a compreensão integral do seu envolvimento nos mecanismos de resistência. Por fim, a explanação contribui com a organização e compilação de evidências que permitirão guiar estudos futuros no sentido de melhor avaliar a relação entre EGFR e cofilina-1 mediante estímulos comuns e, também, mensurar a contribuição dos marcadores na escolha de tratamentos mais adequados.