Efeitos do TDAH e de variantes genéticas do receptor de glicocorticoide sobre volumes cerebrais

• Ano de defesa: 2019
• Autor(a) principal: Bandeira, Cibele Edom
• Orientador(a): Bau, Claiton Henrique Dotto
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Transtorno da falta de atenção com hiperatividade; Glicocorticóides
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/198830

Vários estudos relacionaram o TDAH à uma desregulação do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA), envolvido na resposta ao estresse, e a alterações neuroanatômicas, como a redução do volume de certas regiões cerebrais. O receptor de glicocorticoide (GR), codificado pelo gene NR3C1, desempenha um papel fundamental na resposta ao estresse. A ativação do fator de transcrição GR regula a expressão de um grande número de genes e tem efeitos rápidos na excitabilidade neuronal. Considerando as evidências que ligam a variação genética do eixo HPA em transtornos psiquiátricos e volumes cerebrais, nós hipotetizamos que a variação no NR3C1 poderia moderar a associação relatada entre o TDAH e volume subcortical cerebral. Para isso, avaliamos os volumes do accumbens, amígdala, caudado, hipocampo, putâmen e volume intracraniano em 100 adultos com TDAH e 60 controles avaliados no Hospital de Clínicas de Porto Alegre. O diagnóstico de TDAH seguiu os critérios do DSM-5 e a aquisição das imagens foi conduzida em um scanner Siemens Magnetom Spectra 3T. A genotipagem foi realizada pela plataforma Infinium PsychArray-24 BeadChip, com posterior seleção de polimorfismos baseados em filtros genômicos e agrupamento por desequilíbrio de ligação, resultando em 47 variantes independentes incluídas na análise final. Interações entre as variantes e o diagnóstico de TDAH nas seis regiões cerebrais investigadas foram avaliadas usando modelo linear geral seguido de correção para múltiplos testes. Análises in silico foram realizadas para avaliar potenciais efeitos funcionais dos SNPs significativamente associados nas análises de interação. Os volumes intracraniano e do hipocampo se mostraram menores em casos comparado aos controles. Dos polimorfismos incluídos nas análises finais, vários apresentaram efeitos opostos de acordo com o diagnóstico de TDAH, principalmente no accumbens e na amígdala. Os SNPs rs10052957 e rs41423247, com papéis funcionais definidos, encontraram-se entre aqueles com efeitos significativos. Análises in silico revelaram que os SNPs que sobreviveram à correção de múltiplos testes e que apresentaram potenciais efeitos funcionais estavam em desequilíbrio de ligação com o rs6198, um SNP conhecido por estabilizar a isoforma GRβ, aumentando sua expressão. Nossos resultados indicam que as diferenças de volume de regiões cerebrais em indivíduos com TDAH e controles podem ser influenciadas por variantes no gene codificador de GR.