Farmacogenética do tacrolimus em pacientes pediátricos de transplante hepático

• Ano de defesa: 2022
• Autor(a) principal: Lopes, Marina Hentschke
• Orientador(a): Matte, Ursula da Silveira
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Farmacogenética; Tacrolimo; Transplante de fígado
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/254152

Introdução: tacrolimus (TAC) é uma droga imunossupressora amplamente utilizada após o transplante de órgãos sólidos para prevenir a rejeição. TAC tem uma janela terapêutica estreita entre subdose (que pode levar à rejeição de órgãos) e sobredose (que pode levar a efeitos adversos de toxicidade). A droga é absorvida no intestino pela membrana e bomba de efluxo MDR1 (codificada pelo gene ABCB1) e pré-metabolizada pelas enzimas CYP3A. Em seguida, atinge o fígado, onde a metabolização adicional ocorre principalmente pela ação das enzimas CYP3A4 e CYP3A5. Variantes genéticas nesses genes ajudam a explicar a ampla variação inter e intra-individual na dosagem. No transplante de fígado, é importante considerar o genótipo do receptor e do doador, pois o novo órgão também metabolizará o medicamento. Em crianças, o volume de distribuição de fármacos e status de desenvolvimento das enzimas são diferentes dos adultos, elucidando a importância de estudos específicos para essa faixa etária. Objetivo: analisar a influência de variantes nos genes CYP3A4, CYP3A5 e ABCB1 no nível sérico do tacrolimus em pacientes pediátricos que realizaram transplante de fígado e avaliar quais os fatores genéticos, clínicos e demográficos que influenciam na resposta ao tacrolimus. Metodologia: os pacientes foram convidados a participar e assinar um termo de consentimento informado. As informações clínicas e demográficas foram coletadas dos prontuários médicos com dados do fim de cada semana dos dois primeiros meses e no sexto mês pós transplante. O DNA foi obtido a partir de amostras de fígado armazenadas em parafina tanto do paciente quanto do doador. A genotipagem foi realizada através de sondas TaqMan para 8 alelos de interesse - CYP3A4 (*1B e *22), CYP3A5 (*3, *6 e *7) e ABCB1 (c.1236C>T, c.2677G>T e c.3435C>T). Resultados: os transplantes ocorreram entre 2002 e 2022, e apenas aqueles com material do doador foram incluídos neste estudo, totalizando 71 pacientes, sendo 54 deles com dados de prontuário. As frequências alélicas para as 8 variantes analisadas foram similares às descritas na literatura para a população brasileira, destacando-se como mais frequentes CYP3A5*3 (73%), ABCB1 c.3435C>T (38%) e ABCB1 c.1236C>T (32%). A maior parte dos pacientes necessitou ajustes de dose nas semanas analisadas, com uma tendência de menores trocas ao longo das semanas. Para as análises sobre medicamentos consumidos concomitantemente a TAC, o micofenolato gerou necessidade de maiores doses de TAC, enquanto anlodipina, menores. A presença de ao menos uma cópia de CYP3A5*3 em receptor foi associada a maiores níveis séricos e menores doses, sendo observado aumento de 136,36% no nível sérico na primeira semana pós transplante quando comparado à ausência da variante. O fenótipo inferido de metabolizador lento para CYP3A5 em receptor está associado à apresentação de reações adversas e persistência do nível sérico acima do alvo terapêutico, enquanto pacientes metabolizadores ultrarrápidos para CYP3A4 tiveram associação com níveis séricos abaixo do alvo terapêutico. Em relação ao haplótipo inferido a partir do genótipo do doador, diplótipos de ABCB1 (c.1236C>T, c.3435C>T, c.2677G>T) contendo CTG ou TTT apresentaram níveis séricos maiores do que aqueles sem variantes. Discussão e conclusões: os resultados convergem com os achados em demais estudos da literatura e a respeito de CYP3A5, estão de acordo com as recomendações de diretrizes para TAC como a do CPIC. Essa pesquisa contribui com dados brasileiros para a futura implementação clínica e tomada de decisões com base na farmacogenética e elucida o comportamento da variabilidade na resposta à TAC para o público infantil. Mais pacientes serão incluídos no estudo e mais dados serão coletados para análise multivariada com as principais variáveis demográficas, clínicas e genéticas, visando desenvolver um algoritmo para predição de dose de tacrolimus.