Ativação de autofagia com oxaliplatina em células de câncer colorretal

• Ano de defesa: 2013
• Autor(a) principal: Bordin, Diana Lilian
• Orientador(a): Henriques, João Antonio Pêgas
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Câncer; Colon; Oxaliplatina; Autofagia
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/96855

As céluals tumorais estão constantemente expostas a flutuações nas concentrações de nutrientes e oxigênio no microambiente tumoral. Através da ativação de diferentes vias de sinalização, as células tumorais sofrem uma reprogramação metabólica a fim de suportar as condições hostis impostas pelo microambiente tumoral. Uma das vias de sinalização ativada nessas condições é a autofagia, a qual tem sido considerada um dos principais mecanismos de sobrevivência celular em condições de estresse. Além disso, muitos medicamentos anti-câncer, como os agentes alquilantes, tem sido implicados na indução de autofagia. Apesar da autofagia contribuir com a sobrevivência da célula, uma superativação da via autofágica por períodos prolongados pode contribuir com a morte celular, o que faz com que o papel da autofagia no câncer seja ainda bastante debatido. Neste trabalho, buscou-se avaliar o papel da autofagia induzida em células de câncer colorretal da linhagem HCT116 continuamente cultivadas em baixa concentração de glicose e submetidas ao tratamento com o agente alquilante oxaliplatina. Os resultados demonstraram que a autofagia induzida em células HCT116 nessas condições exerce um papel citoprotetor, contribuindo para a resistência ao tratamento com oxaliplatina. A ativação da autofagia pelo tratamento com oxaliplatina em baixa concentração de glicose foi capaz de manter os níveis intracelualres de ATP e de reduzir a morte celular por apoptose. A utilização de inibidores ou de um ativador farmacológico da via autofágica, em combinação com a oxaliplatina, foi capaz de sensibilizar células HCT116 tratadas em baixa concentração de glicose, aumentando a morte celular por apoptose. Além disso, a indução de autofagia pela oxaliplatina foi mediada pela ativação de AMPK e inibição de mTOR. Estes dados demonstram que a ativação da autofagia em células de câncer colorretal HCT116 expostas a baixa concentração de glicose contribui para resistência ao tratamento com oxaliplatina. Estes dados também sugerem que a manipulação da via autofágica, pela sua inibição ou superativação, pode fornecer um maneira eficiente de limitar a progressão do tumor e aumentar a eficiência dos regimes quimioterápicos.