CCR5 e variante CCR5Δ32 : funções, aplicações e impactos clínicos em condições inflamatórias, doenças infecciosas e câncer

• Ano de defesa: 2021
• Autor(a) principal: Leal, Bruna Kulmann
• Orientador(a): Chies, Jose Artur Bogo
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: eng
• Palavras-chave em Português: Receptores CCR5; Neoplasias hepáticas; HIV
• Palavras-chave em Inglês: CCR5Δ32; HLA
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/250267

O CCR5 é um importante receptor celular do sistema imune, atuando principalmente no controle da migração de monócitos/macrófagos e linfócitos T. Além disso, possui um papel bem definido na infecção pelo HIV-1, sendo o principal correceptor utilizado pelo vírus para realizar sua penetração na célula hospedeira. A variante CCR5Δ32 (rs333) é um polimorfismo do gene CCR5 que consiste em uma deleção de 32 pb no éxon 3, acarretando a expressão de uma proteína truncada não-funcional. O alelo Δ32 originou-se no continente Europeu e atualmente possui uma distribuição bastante heterogênea. No Brasil, verifica-se uma maior frequência da variante na região sul em razão da configuração predominantemente de origem Europeia da população. Diversos trabalhos avaliaram o papel da variante CCR5Δ32 em condições inflamatórias, doenças infecciosas e câncer, apresentando resultados controversos para vários dos desfechos investigados. Na presente dissertação, os estudos avaliando a frequência deste alelo de maneira ampla no Brasil são revisados (artigo apresentado no Capítulo 1). Quando tratamos especificamente de câncer, verificamos que o alelo Δ32 atua de maneira diferente em tipos distintos de neoplasias. Além dos trabalhos brasileiros, percebe-se que a expressão de CCR5 pode estar associada com malignidades, como o surgimento de metástase e controle inflamatório do microambiente tumoral. Neste contexto, hipotetizamos sobre o papel da interação entre a molécula CD34, marcadora de célulastronco hematopoiéticas, com o CCR5 no desenvolvimento de câncer (artigo apresentado no Capítulo 2). Em seguida, discutimos o papel da variante CCR5Δ32 na infecção pelo HIV, trazendo a estratégia de remissão sustentada realizada pela primeira vez há doze anos e, mais recentemente, pela segunda vez, há dois anos, com base no transplante de células tronco com genótipo Δ32/Δ32. Aqui, apresentamos um artigo original (Capítulo 3) avaliando a frequência do CCR5Δ32 em doadores voluntários de medula óssea do Rio Grande do Sul cadastrados no Registro Nacional de Doadores de Medula Óssea (REDOME), além de investigar uma possível associação da presença de alelos específicos de HLA com tal polimorfismo. Encontramos uma frequência alélica de 7,1%, e uma frequência do genótipo Δ32/Δ32 de 0,76%. Esses números provavelmente são superestimados em relação à população brasileira como um todo, visto que apenas indivíduos da região sul foram incluídos no estudo. No entanto, o estudo revela um número substancial de doadores disponíveis em um contexto nacional que podem fornecer células com o genótipo Δ32/Δ32 para novas tentativas de remissão sustentada da infecção pelo HIV. Por fim, não encontramos associações dos alelos de HLA com a variante, mas o locus HLA-B se mostrou um interessante objeto de estudo futuro.