Efeitos do tratamento de longo prazo com terapia de reposição enzimática sobre o estresse oxidativo e a inflamação em pacientes portadores de mucopolissacaridose tipo II

• Ano de defesa: 2016
• Autor(a) principal: Jacques, Carlos Eduardo Diaz
• Orientador(a): Vargas, Carmen Regla
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Mucopolissacaridoses; Estresse oxidativo; Farmácia
• Palavras-chave em Inglês: Mucopolysaccharidosis type II; Oxidative stress; Inflammation; Enzyme replacement therapy; Reactive nitrogen species
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/233508

A mucopolissacaridose tipo II (MPS II) é uma doença lisossômica de depósito ocasionada pela degradação deficiente dos glicosaminoglicanos (GAGs) heparan sulfato e dermatan sulfato devido à deficiência da enzima iduronato-2-sulfatase. O principal tratamento para a MPS II é a administração da forma recombinante da enzima, em um processo conhecido como terapia de reposição enzimática (TRE). Considerando que estudos prévios de nosso grupo mostraram um possível papel protetor da TRE contra o estresse oxidativo nos seis meses iniciais de tratamento, e como este processo, assim como a inflamação, parece estar envolvido na patogênese da MPS II, o objetivo principal deste trabalho foi investigar o efeito a longo prazo da TRE em diversos marcadores de estresse oxidativo e pró-inflamatórios em pacientes MPS II. Foram analisadas amostras de plasma, eritrócitos e urina de pacientes MPS II (n=9) e em indivíduos saudáveis (n=10), pareados por idade e sexo. O tempo médio de tratamento com TRE foi de 4,6 anos. Os pacientes apresentaram um aumento significativo nos dois marcadores de peroxidação lipídica analisados – conteúdo de substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico em plasma e concentração de 15-F2t-isoprostanos na urina. Os resultados indicaram certo grau de dano oxidativo a proteínas, determinado através da dosagem de di-tirosina na urina. No entanto, não houve alterações no conteúdo de grupamentos carbonila e sulfidrila em plasma. Nossos resultados também mostraram que nos pacientes MPS II há maior concentração de espécies reativas de nitrogênio (ERN) tanto em plasma como em urina. Foram medidas as concentrações plasmáticas dos mediadores inflamatórios interleucina-1β (IL-1β) e fator de necrose tumoral-α (TNF-α), ambos aumentados nos pacientes em relação ao grupo controle. Não foram encontradas diferenças significativas entre os grupos com relação à defesas antioxidantes enzimáticas e não enzimáticas. Os níveis de GAGs urinários foram encontrados aumentados em relação ao controle. Por fim, foram verificadas correlações positivas entre as concentrações urinárias de GAGs e os conteúdos de carbonilas, di-tirosina e nitrato/nitrito. Isto demonstra a possível relação dos GAGs na geração de ERN e no dano a biomoléculas. Além disto, as concentrações de IL-1β foram correlacionadas com as de TNF-α, bem como com a concentração de óxido nítrico em plasma. Somados, estes resultados evidenciam que a TRE é capaz de proteger, em certo grau, contra a oxidação proteica e contra alterações das defesas antioxidantes. Por outro lado, a lipoperoxidação, a inflamação, os níveis de GAGs e a produção de ERN não parecem melhorar em função da TRE, ainda que a longo prazo. Com isso, sugere-se que o estudo de novas abordagens terapêuticas para a MPS II, complementares à TRE, possa ser promissor, a fim de que haja maior proteção contra mecanismos deletérios, como o dano a biomoléculas e a liberação de mediadores inflamatórios.