Estudo do envolvimento de diferentes alvos biológicos no mecanismo de ação antidepressiva de uma fração enriquecida em valepotriatos diênicos obtida de Valeriana glechomifolia Meyer (valerianaceae)

• Ano de defesa: 2014
• Autor(a) principal: Müller, Liz Girardi
• Orientador(a): Rates, Stela Maris Kuze
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Valeriana glechomifolia; Valerianaceae; Valepotriatos; Atividade antidepressiva; Farmacognosia
• Palavras-chave em Inglês: Valepotriates; Antidepressant; Isobolographic analysis; Epigenetics; DNA methylation; Inflammation; Sickness behavior
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/234308

Espécies do gênero Valeriana são tradicionalmente utilizadas no tratamento de ansiedade e insônia, sendo aceitas pela Organização Mundial da Saúde como sedativas, e os valepotriatos constituem um grupo de metabólitos do gênero que contribui para seus efeitos farmacológicos. Trabalhos recentes demonstraram a atividade do tipo antidepressiva de diversas espécies de Valeriana, o que representa uma nova abordagem para o emprego terapêutico do gênero. Recentemente, nosso grupo demonstrou que uma fração enriquecida em valepotriatos diênicos (VAL) obtida de V. glechomifolia, espécie nativa do Rio Grande Sul, apresenta atividade do tipo antidepressiva mediada pelos sistemas neurotransmissores dopaminérgico e noradrenérgico, o que representa uma ação dual diferenciada da maioria dos antidepressivos convencionais. Apesar da relativa falta de conhecimento sobre a neurobiologia da depressão, evidências recentes indicam que diferentes alvos biológicos (além do sistema monoaminérgico) poderiam desempenhar um papel na fisiopatologia deste transtorno do humor. O objetivo deste trabalho foi aprofundar o estudo do mecanismo de ação de VAL, focando em novos alvos biológicos relacionados à fisiopatologia da depressão, bem como investigar o efeito da coadministração de VAL e fármacos antidepressivos. A análise isobolográfica da administração oral combinada de VAL com imipramina, desipramina ou bupropiona aponta para um sinergismo entre estas substâncias no teste da natação forçada (FST) em camundongos, sugerindo que VAL não age sobre os transportadores de dopamina e noradrenalina (ou não no mesmo sítio dos transportadores onde estes antidepressivos atuam). O efeito anti-imobilidade de VAL no FST foi acompanhado por uma redução na metilação global do DNA hipocampal, sugerindo que mecanismos epigenéticos do controle da transcrição gênica estão envolvidos no modo de ação de VAL, o que está de acordo com evidências recentes que demonstram que a redução na metilação do DNA está associada com efeito do tipo antidepressivo em roedores. Além disso, o efeito antidepressivo de VAL foi prevenido pela administração (i.p.) de anisomicina (inibidor de síntese de proteínas) e K252a (inibidor de tirosina cinase da família de receptores Trk, incluindo o TrkB, ativado pelo BDNF), sugerindo que a ação antidepressiva de VAL envolve síntese de proteínas (ou um possível aumento na atividade transcricional) e participação da via de sinalização ativada pelo BDNF. Além disso, a administração repetida de VAL a camundongos aumentou a atividade da enzima Na+/K+-ATPase e a expressão da isoforma α2 desta enzima no córtex dos animais, o que é particularmente relevante, visto que trabalhos clínicos e pré-clínicos relacionam uma redução na atividade cerebral desta enzima com o desenvolvimento da depressão. Ainda, VAL foi ativa em um modelo animal que relaciona a ativação de vias inflamatórias com o desenvolvimento de depressão. VAL preveniu o comportamento de doente e do tipo deprimido causado pela administração de LPS em camundongos, bem como o aumento na expressão cortical de citocinas pró-inflamatórias e o prejuízo causado na potenciação de longa-duração dependente de receptores NMDA (LTP NMDA-dependente) no córtex pré-frontal dos animais que receberam injeção de LPS. O conjunto de dados deste trabalho traz novas perspectivas quanto à ação farmacológica dos valepotriatos e corrobora hipóteses recentes sobre o envolvimento de diferentes alvos biológicos na neurobiologia da depressão, o que pode contribuir para uma melhor compreensão da etiologia e fisiopatologia deste distúrbio do humor.