Alterações metabólicas relacionadas à excitotoxicidade glutamatérgica em um modelo experimental de isquemia cerebral

• Ano de defesa: 2020
• Autor(a) principal: Nonose, Yasmine
• Orientador(a): Assis, Adriano Martimbianco de
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Isquemia encefálica; Metabolismo energético; Cérebro; Ácido glutâmico; Toxicidade; Astrócitos; Ceftriaxona
• Palavras-chave em Inglês: Cerebral ischemia; Permanent occlusion; Brain energy metabolism; Glutamate; Astrocyte-neuron coupling; Ceftriaxone
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/216203

A isquemia cerebral (IC) é uma das principais causas de morte e morbidade no mundo. A ausência de agentes neuroprotetores eficazes na clínica estimulou a busca por mecanismos endógenos de neuroproteção e como ativá-los. Sabe-se que a penumbra, região no entorno do infarto, pode passar por alterações celulares e moleculares para adaptar-se à lesão isquêmica, sendo considerada um alvo terapêutico potencial. Um dos mecanismos patofisiológicos da IC envolve a liberação excessiva de glutamato, o principal aminoácido excitatório no sistema nervoso central de mamíferos, causando excitotoxicidade. Além de neurotransmissor, o glutamato é um intermediário metabólico, estando intimamente relacionado com mecanismos de suporte energético. Considerando a importância do glutamato para o metabolismo e a interconectividade cerebral, bem como sua contribuição para a propagação da lesão isquêmica, esta tese teve como objetivo avaliar as alterações cerebrais relacionadas à indução de isquemia focal permanente (FPI) na zona de penumbra, com enfoque no sistema glutamatérgico, no metabolismo energético, alterações astrocitárias e parâmetros comportamentais em ratos adultos. No primeiro capítulo, utilizamos um modelo experimental de FPI induzida cirurgicamente por termocoagulação do sangue no interior dos vasos piais nos córtices motor e sensório-motor em ratos Wistar machos adultos. Observamos que a maioria das alterações neuroquímicas ocorreu no hemisfério lesionado e persistiu até 9 dias pós-FPI. A captação de glutamato, bem como a oxidação de lactato estavam aumentadas em ambos os hemisférios 2 dias pós-FPI, sugerindo que o glutamato poderia estar sendo convertido em lactato para suporte neuronal. Observamos um aumento da oxidação de substratos ex vivo, bem como uma compensação da diminuição do imunoconteúdo de MCT2 pelo aumento de MCT4, indicando uma adaptação metabólica à lesão. Em um segundo estudo, foi utilizado um prétratamento com ceftriaxona (CTXpre, 200 mg/kg/dia, por 5 dias, i.p.), conhecido por aumentar a expressão/atividade de GLT-1, principal transportador glutamatérgico do cérebro adulto, para estudar seus efeitos no metabolismo energético frente à FPI. O CTXpre diminuiu o volume do infarto e melhorou o desempenho motor, preservando a memória de curto prazo. O CTXpre não preveniu a diminuição da proteína GLT-1 pós-FPI, mas potencializou a atividade de captação de glutamato por preservar a atividade da glutamina sintetase. O CTXpre preveniu completamente o aumento da oxidação de substratos causado pela FPI, exceto para o glutamato. O perfil de aminoácidos no líquido cefalorraquidiano sugere uma maior oxidação de glutamato no grupo isquêmico pré-tratado. Juntos, esses resultados destacam a importância do gerenciamento energético do glutamato como alvo terapêutico, evidenciando seu impacto no prognóstico a médio e longo prazos frente a um modelo experimental de FPI.