Modulação do sistema glutamatérgico por ibogaína relevante às suas propriedades antiaditivas e tóxicas

• Ano de defesa: 2000
• Autor(a) principal: Leal, Mirna Bainy
• Orientador(a): Elisabetsky, Elaine
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Ibogaina; Toxicidade; Transtornos relacionados ao uso de substâncias; Receptores de N-metil-D-aspartato; Farmacologia; Sistema nervoso central
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/267497

Ibogaína é um alcalóide isolado de Tabernanthe iboga, com suposta atividade antiaditiva. Relatos de casos, bem como estudos clínicos não controlados, sugerem que uma única dose de ibogaína é capaz de eliminar os sintomas da síndrome de abstinência e a compulsão pelo uso de drogas, efeitos que se mantém por longos períodos de tempo. Estas propriedades tem sido evidenciadas experimentalmente em roedores. Embora saiba-se que a ibogaína pode afetar vários sistemas de neurotransmissores, as bases neuroquímicas para esta possível atividade antiaditiva ainda não estão esclarecidas. Ibogaína age como um antagonista do receptor glutamatérgico NMDA, e foi demonstrado que vários antagonistas de receptores NMDA atenuam a dependência, a tolerância, a sensibilização, e o reforço produzidos por drogas de abuso. O sistema glutamatérgico também tem sido implicado na neurotoxicidade induzida por altas doses de ibogaína. Assim, o objetivo principal desta tese foi contribuir para o esclarecimento do mecanismo de ação antiaditivo e neurotóxico de ibogaína, focalizando o sistema glutamatérgico e as interações com os receptores NMDA, através de análises in vivo e in vitro. Os resultados demonstram que uma única administração de ibogaína resulta em efeitos a longo prazo mensuráveis in vivo e in vitro, não atribuíveis à toxicidade. Sugere-se que ocorram alterações funcionais de longo prazo em receptores NMDA, que podem ser relevantes no contexto terapêutico de ibogaína e outros antagonistas NMDA. "Jumping" (saltos ininterruptos) é o principal sintoma da síndrome de abstinência a morfina em camundongos. Demonstrou-se que a ibogaína e o MK-801 inibiram de maneira dose-dependente, e atuaram sinergicamente, quanto à inibição do 'jumping" precipitado por naloxona em camundongos dependentes de morfina. Estes resultados sugerem que o efeito da ibogaína na fase aguda da síndrome de abstinência a opióides pode ser mediado por receptores NMDA. Demonstramos ainda que a ibogaína inibe o 'jumping" precipitado por NMDA em camundongos sem tratamento prévio com morfina, e que este efeito não é observado a longo prazo. Este resultado sugere que o "jumping" pode ser conseqüência de uma ativação aguda do receptor NMDA. A análise de união específica de [³H] MK-801 em membranas de córtex cerebral de camundongos, não evidenciou diferenças na densidade ou sensibilidade de receptores NMDA em animais abstinentes de morfina tratados ou não com ibogaína ou MK-801 comparados a camundongos livres de morfina. Estes resultados corroboram a idéia de que a síndrome de abstinência possa de fato estar relacionada a uma alteração funcional transitória dos receptores NMDA. Verificou-se que ibogaína em altas concentrações estimula a liberação e inibe a captação de glutamato em sinaptossomas de córtex cerebral (mas não de cerebelo) de camundongos (mas não de ratos). A estimulação da liberação de glutamato não ocorre em presença de concentrações despolarizantes de potássio, e não é dependente de cálcio extracelular ou canais de sódio voltagem dependente. Verificamos ainda que ibogaína também inibe a captação de glutamato em culturas de astrócitos de córtex cerebral de camundongos e ratos. Estes resultados sugerem que altas concentrações de ibogaína induzem efeitos neurotóxicos em regiões específicas do cérebro, variáveis entre diferentes espécies animais. Este trabalho demonstrou que o sistema glutamatérgico em geral, e os receptores NMDA em particular, estão envolvidos no efeito antiaditivo da ibogaína, e podem estar relacionados ao efeito neurotóxico de altas doses desta droga. Este trabalho também reafirma a importância do estudo de produtos naturais como uma importante fonte de novas substâncias protótipo com aplicação terapêutica.