O papel dos polimorfismos de DNA relacionados ao estresse oxidativo e à disfunção endotelial na patogênese das complicações crônicas do diabetes Mellitus

• Ano de defesa: 2005
• Autor(a) principal: Santos, Kátia Gonçalves dos
• Orientador(a): Roisenberg, Israel
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Polimorfismo; Diabetes mellitus; Angiopatias diabéticas
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/79818

Introdução: O diabetes mellitus (DM) constitui um grave problema de saúde pública, em razão de sua elevada prevalência e acentuada morbidade e mortalidade, decorrentes das complicações micro- e macroangiopáticas. De acordo com a intensidade e o tempo de exposição à hiperglicemia, ocorrem lesões estruturais e funcionais no endotélio dos vasos sangüíneos em vários órgãos e tecidos. As principais microangiopatias são a retinopatia (RD), a nefropatia (ND) e a neuropatia diabéticas. A macroangiopatia diabética consiste, principalmente, de uma forma acelerada de aterosclerose que afeta as artérias coronarianas, cerebrovasculares e periféricas. As principais manifestações clínicas da doença arterial coronariana no DM são a angina e o infarto agudo do miocárdio, coletivamente denominados de cardiopatia isquêmica (CI). Os estudos populacionais e familiares têm demonstrado que as angiopatias diabéticas são multifatoriais, cuja patogênese depende da interação entre vários fatores genéticos e ambientais. Como o estresse oxidativo tem sido reconhecido como um dos principais mecanismos envolvidos na disfunção endotelial, que caracteriza as complicações crônicas do DM, os possíveis genes candidatos para estas complicações são aqueles que codificam produtos envolvidos no metabolismo da glicose e na homeostasia vascular. Objetivo: O presente estudo de caso-controle teve por objetivo analisar a relação entre 11 polimorfismos de DNA distribuídos em 7 genes relacionados ao estresse oxidativo e à disfunção endotelial e a ocorrência e/ou a severidade das complicações crônicas do DM tipo 2 (DM2), a saber: –429T>C, –374T>A e I/D 63-pb, no gene do RAGE; –106C>T, no gene da AR; –786T>C e 894G>T, no gene da eNOS; –108T>C e Q192R, no gene da PON1; S311C, no gene da PON2; 242C>T no gene CYBA; e –262C>T, no gene da CAT. Materiais e Métodos: A população de estudo foi composta por 703 pacientes com DM2 (520 caucasóides e 183 negróides), participantes de um estudo multicêntrico no Estado do Rio Grande do Sul. Todos os pacientes foram submetidos a exame físico, entrevista por meio de questionário padronizado e exames específicos para o diagnóstico da RD, ND e CI. A análise dos polimorfismos foi realizada por meio da técnica de PCR-RFLP e modelos de regressão logística multivariada foram elaborados para controlar para os fatores de risco independentes associados com a RD, a ND ou a CI. Amostras provenientes de 200 doadores de banco de sangue (100 caucasóides e 100 negróides) também foram genotipadas. Resultados: Dos 11 polimorfismos analisados, observou-se que 6 variantes estiveram associadas à presença de uma ou mais complicações crônicas. Em caucasóides com DM2, o genótipo –106CC no gene da AR se constituiu em fator de risco para a RD proliferativa. Também foram identificados três importantes fatores de interação neste grupo étnico. O alelo –108C no gene da PON1 foi associado ao aumento do risco de CI entre os pacientes com menos de 54 anos de idade. Já o alelo 192R (também no gene da PON1) foi associado ao risco aumentado de CI entre os fumantes. Por fim, o alelo 242T no gene CYBA se constituiu em fator de risco para a nefropatia clínica entre os fumantes. Quanto aos pacientes negróides, o alelo –374A no gene do RAGE se revelou como um fator de proteção para a CI, ao passo que o alelo –108T se constituiu em fator de risco para esta complicação. Já o alelo –106C foi associado ao aumento no risco de desenvolvimento de ND e de progressão para a nefropatia clínica. Além disso, o haplótipo –108C/192R/311S estava associado ao risco aumentado de retinopatia e nefropatia diabéticas. Para os demais polimorfismos não foram obtidas quaisquer evidências de associação entre essas variantes e a presença de RD, ND ou CI, tanto em caucasóides como em negróides. Em termos populacionais, a maior parte dos polimorfismos analisados apresentaram uma grande variabilidade alélica, genotípica e haplotípica entre caucasóides e negróides. Conclusões e perspectivas futuras: Os genes que codificam produtos relacionados à função endotelial e ao balanço redox intracelular se constituem em genes candidatos em potencial para a identificação dos alelos de susceptibilidade para as complicações crônicas do DM. Os resultados obtidos no presente estudo demonstram que a análise de haplótipos pode ser mais profícua do que a análise individualizada de SNPs na identificação das variantes genéticas associadas com as complicações crônicas. Além disso, nossos resultados enfatizam a importância de analisar os fatores ambientais que podem interagir com os fatores de risco genéticos na susceptibilidade para as complicações vasculares, pois existem subgrupos de pacientes que são mais propensos ao desenvolvimento das complicações crônicas do DM. A identificação desses pacientes pode auxiliar no diagnóstico mais precoce e na prevenção das angiopatias diabéticas por meio da intervenção nos fatores de risco ambientais/comportamentais, especialmente nos indivíduos que apresentam fatores de risco genéticos adicionais para essas complicações.