Estudo da associação entre polimorfismos no gene NLRP3 e desfechos pós-transplante renal : mudanças de peso e rejeição aguda

• Ano de defesa: 2020
• Autor(a) principal: Buffon, Marjoriê Piuco
• Orientador(a): Canani, Luis Henrique Santos
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Polimorfismo genético; Biomarcadores; Transplante de rim; Marcadores genéticos; Peso; Período pós-operatório; Rejeição de enxerto
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/213960

O NOD-like receptor family, pyrin domain containing 3 (NLRP3) é uma das proteínas mais bem caracterizadas do inflamassoma e é de particular interesse nas doenças autoimunes e inflamatórias. O complexo inflamassomal é responsável pela ativação das interleucinas (IL)-1β e IL-18. Na década de 90, polimorfismos envolvendo os genes responsáveis pela codificação de componentes do inflamassoma NLRP3 foram associados com um background sistêmico inflamatório. Desde então, as pesquisas envolvendo o complexo NLRP3 tem aumentado, assim como o leque de doenças associadas. Entre elas, doença de Crohn, infecção por HIV, diabetes tipo 1 e 2, resistência à insulina, lúpus eritematoso sistêmico, artrite, doença arterial coronariana, preeclampsia, doença celíaca e, recentemente, obesidade e rejeição aguda no transplante renal. O NLRP3 é altamente expresso em células epiteliais e células do sistema imune, como leucócitos, monócitos, granulócitos, células dendríticas, células B e células T. Estudos experimentais cada vez mais demonstram que a deficiência de NLRP3 previne a disfunção, o dano e a inflamação no rim em diversos modelos de doença renal crônica e aguda. O papel do inflamassoma na obesidade tem sido estudado extensivamente. O excesso de nutrientes resulta em um ambiente inflamatório, com níveis elevados de citocinas e quimiocinas, as quais estão envolvidas na defesa do hospedeiro e podem perpetuar o estado inflamatório através da indução de respostas imune inata. A expansão do tecido adiposo (TA) é o primeiro evento que levaria a inflamação. Células do sistema imune, incluindo macrófagos, infiltram o TA e ativam o NLRP3. A maioria dos estudos da literatura mostram modificações da expressão do NLRP3 no TA de pacientes com 14 obesidade. Entretanto, alguns resultados são controversos. Além disso, apenas um estudo avaliou a associação entre polimorfismos no gene NRLP3 e alteração de peso na literatura. Considerando que o ganho de peso é um desafio a ser enfrentado em pacientes transplantados renais e é associado à sobrevida do paciente e do aloenxerto, realizamos um estudo para avaliar se as alterações de peso pós-transplante poderiam estar associadas a variações em polimorfismos no gene NLRP3. Não há nenhum estudo avaliando a possível associação de polimorfismos neste gene e mudanças de peso pós-transplante renal até o momento. Sendo assim, em um estudo de coorte, polimorfismos no NLRP3 [(rs6672995 (G/A), rs4353135 (G/T) e rs10754558 (G/C)] foram genotipados em 449 receptores de transplante renal no Sul do Brasil. O alelo G (CG/GG) do polimorfismo rs10754558 foi significantemente associado com Δ peso (Beta = -1,385, IC 95% -2,763 – -0,007, P = 0,049), ajustado para idade do receptor. Entretanto, os polimorfismos rs6672995 e rs4353135 não foram associados com mudanças de peso pós-transplante. A rejeição aguda (RA) é um dos principais fatores deletérios do aloenxerto renal e pode levar à sua falha no primeiro ano após o transplante. Apesar de existir diversos estudos sobre o NLRP3 em doenças imunológicas e inflamatórias, apenas um estudo foi realizado em receptores de transplante renal e mostrou associação entre o polimorfismo rs6672995 no NRLP3 e a RA. Considerando o potencial papel desse gene como ferramenta de diagnóstico da RA, o objetivo do presente projeto foi verificar a associação entre os polimorfismos rs6672995 (G/A), rs4353135 (G/T) e rs10754558 (G/C) no gene NLRP3 e RA em receptores de transplante renal. Em um estudo caso-controle aninhado a uma coorte, os polimorfismos de interesse no gene NLRP3 foram genotipados em 449 receptores de transplante renal do Sul do Brasil, divididos em 98 indivíduos com RA e 351 15 indivíduos sem RA. Entretanto, os polimorfismos do NLRP3 não foram associados à RA nessa população. Em conclusão, nosso estudo investigou, pela primeira vez, a associação entre polimorfismos no NLRP3 e mudanças de peso pós-transplante. O alelo G do polimorfismo rs10754558 foi significativamente associado com diminuição do Δ peso (CG/GG: 1.69 ± 7.31 kg vs. CC: 3.09 ± 7.92 kg, P = 0.040). O alelo G (CG/GG) conferiu uma diminuição de 1,38 kg na variável Δ peso aos seus portadores, controlado para idade. Além disso, demonstramos que os polimorfismos no NLRP3 (rs6672995, rs4353135 e rs10754558) não parecem estar associados à RA em receptores renais.