Variações no sistema oxitocina-vasopressina em primatas e seu significado funcional e evolutivo

• Ano de defesa: 2018
• Autor(a) principal: Vargas Pinilla, Pedro
• Orientador(a): Bortolini, Maria Cátira
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Ocitocina; Vasopressinas; Primatas
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/193615

Um dos maiores desafios que as Ciências Biomédicas têm na atualidade é conseguir conectar variações em nível do genoma com aquelas observadas em nível de fenótipos. Utilizando a estratégia de genes candidatos e abordagens interdisciplinares, temos obtido sucesso nessa empreitada desafiadora, ajudando, inclusive, a quebrar paradigmas, pelo menos no que diz respeito a características táxon-específicas. Tivemos como foco os neuropeptídeos Oxitocina (OXT) e Vasopressina (AVP), dois neurohormônios parálogos que, ao interagirem com seus receptores (OXTR, AVPR1a, AVPR1b e AVPR2), promovem funções fisiológicas e comportamentais. Demonstramos que a postulada conservação da sequência de aminoácidos de OXT em todos os mamíferos placentários não se confirma, visto serem encontradas pelo menos 7 formas (Leu8OXT, Pro8OXT, Val3Pro8OXT, Ala8OXT, Thr8OXT, Phe2OXT e Val3OXT) em espécies de primatas do Novo Mundo (pNM). Conectamos, ainda, pelo menos algumas dessas variantes com traços complexos em clados de macacos do Novo Mundo, tal como parto gemelar, monogamia social e cuidado paterno, o que indica sua possível relevância evolutiva, detectada também por testes específicos para seleção positiva e coevolução entre ligante e receptor. Para avançar no conhecimento funcional das potencialmente adaptativas variantes, conduzimos testes e experimentos in silico, in vitro e in vivo, comparando-as com a forma mais comum de OXT (Leu8OXT) e AVP. Demonstramos a capacidade reduzida das variantes Cebidae Pro8OXT e Saguinus Val3Pro8OXT no recrutamento das β-arrestinas, com consequente impacto na internalização de receptores e na dessensibilização de todo o sistema OXT-AVP. Ainda, conseguimos avaliar a capacidade de ambas as variantes estimularem o cuidado paterno em ratos, mostrando, pela primeira vez, um modelo natural para o conceito de agonismo com seletividade funcional, com prováveis implicações evolutivas. Além disso, investigamos a região regulatória do gene OXTR e identificamos que o número de elementos de resposta de progesterona (PREs) no promotor do referido gene é significativamente correlacionado com a presença de cuidado paterno no clado dos pNM. Com isso, buscamos delinear um cenário completo sobre a emergência de fenótipos adaptativos em macacos do Novo Mundo.