Síntese de compostos heterocíclicos quirais e aquirais inibidores de cruzaína e rodesaína : potenciais agentes para tratamento de tripanossomíases

• Ano de defesa: 2022
• Autor(a) principal: Rocha, Débora Assumpção
• Orientador(a): Andrade, Saulo Fernandes de
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Doença de Chagas : Tratamento farmacológico; Tripanossomiase africana
• Palavras-chave em Inglês: Chagas disease; HAT; Cruzain; TbrCATL; Asymmetric synthesis
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/243064

A Doença de Chagas e a Tripanossomíase Africana (HAT) são doenças negligenciadas, cujos agentes etiológicos são Trypanosoma cruzi e Trypanosoma brucei, respectivamente. Um dos alvos validados para o desenvolvimento de medicamentos para o tratamento dessas doenças são as proteases, como a cruzaína, principal cisteíno-protease do T. cruzi e a TbrCATL para T. brucei. Após uma triagem, utilizando docking e High-throughput screening (HTS), o composto quiral N-(1-((2-(furan-2-il)-2-(piperidin-1-il)etil)amino)-3-metil-1-oxobutan-2-il)furan-2-carboxamida 2 foi identificado como um inibidor não covalente de cruzaína. Em outra triagem foi identificado o composto N4-benzil-N2-fenilquinazolina-2,4-diamina PH100 como inibidor não covalente das enzimas cruzaína e TbrCATL. Neste trabalho é descrita a síntese de quatro intermediários-chave para obtenção dos quatro estereoisômeros do composto 2, assim como a síntese dos quatro possíveis estereoisômeros deste composto. A síntese de nove análogos de PH100 também é descrita. Os building blocks foram sintetizados a partir do furfural ou ácido furóico, utilizando reagentes comerciais. Inicialmente, o furfural foi convertido em ácido furanilpropenóico através da reação de Doebner. Este ácido foi descarboxilado resultando em um vinilfurano, que foi submetido à dihidroxilação assimétrica de Sharpless, fornecendo um glicol S ou R. A proteção das hidroxilas foi seguida de uma SN2 com NaN3 resultando no derivado azido álcool, estereoespecificamente, com inversão da configuração. Reduzimos o grupamento azido para obter um aminoálcool, que foi protegido com (Boc)2O e em seguida sua hidroxila foi ativada com TsCl. Em seguida, substituímos o grupamento OTs por um grupamento azido em reação com NaN3. Posteriormente o grupo Boc foi removido e o anel piperidina foi formado. O grupamento azido foi reduzido, resultando no derivado de diamina 11S ou R, totalizando doze etapas para cada estereoisômero S ou R. Para obter os outros dois building blocks começamos com o ácido furóico 17 sendo acoplado ao S- ou R-2-amino-3-metilbutanoato de metila. Convertemos este éster a ácido carboxílico, e logo após ao éster ativado 2,5-dioxopyrrolidin-1-yl 2-(furan-2-carboxamido)-3-metilbutanoato (20R ou S). Finalizamos a rota realizando o acoplamento dos building blocks 11S ou R e 20R ou S, em diferentes reações, resultando nos quatro estereoisômeros do composto 2. Os compostos foram caracterizados por seus espectros no IV e RMN.