Investigação abrangente sobre as razões da alta frequência relativa da Mucopolissacaridose tipo II no Brasil

• Ano de defesa: 2022
• Autor(a) principal: Josahkian, Juliana Alves
• Orientador(a): Giugliani, Roberto
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Mucopolissacaridose II; Doenças do sistema nervoso; Terapia de reposição de enzimas; Doença de depósito de glicogênio tipo II; Brasil
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/250239

Introdução: As mucopolissacaridoses são um grupo de 11 doenças lisossômicas causadas por defeitos enzimáticos específicos relacionados com o catabolismo dos glicosaminoglicanos, que se acumulam e podem ser identificados como biomarcadores dessas doenças. Apresentam quadro multissistêmico e progressivo, podendo haver envolvimento cognitivo. Todas elas têm padrão de herança autossômico recessivo, exceto a MPS tipo II, que é ligada ao X recessiva. O tratamento das MPS inclui medidas de suporte e reabilitação, além de tratamentos específicos disponíveis para alguns dos tipos, como o transplante de células tronco hematopoiéticas e a terapia de reposição enzimática intravenosa. A prevalência para cada uma delas varia conforme o país estudado, sendo que a MPS II, ao contrário do que acontece na maioria dos países da América do Norte e da Europa, é o tipo mais comum no Brasil. Objetivos: Investigarfatores que possam explicar a maior frequência relativa de MPS II no Brasil; verificar se a alta frequência relativa de MPS II tem maior predominância em alguma região brasileira; avaliar a variabilidade fenotípica intra-familiar em pacientes com MPS II; avaliar o tempo de atraso no diagnóstico dessa patologia no Brasil. Métodos: O estudo foi realizado com dados de pacientes diagnosticados com MPS pelo Serviço de Genética Médica do HCPA e pela Rede MPS Brasil entre 1982 e 2020. Nós calculamos a incidência das MPS no Brasil, por região e estados da federação a partir dos dados da nossa amostra e de informações do Sistema de Informações sobre Nascidos Vivos do sistema de saúde brasileiro. Para a MPS II, estudamos o perfil molecular dos pacientes e de suas mães. Também revisamos dados clínicos registrados em prontuários e relacionamos o fenótipo neuronopático e não-neuronopático da MPS II com as variantes encontradas nesses pacientes. Resultados: No Brasil, a prevalência da MPS ao nascimento (para cada 100.000 nascidos vivos) entre 1994 e 2018 foi de 1,57 e foi maior para a MPS II nas regiões centro-oeste, norte, sudeste e sul. Na região nordeste, a MPS VI foi o tipo mais comum. Estudando o perfil molecular de 280 pacientes de 206 famílias com MPS II, observamos que mutações de ponto foram encontradas em 70% dos casos, sendo as variantes patogênicas do tipo missense as mais comumente detectadas no gene IDS. Considerando as formas neuronopática e não-neuronopática da MPS II, houve concordância do fenótipo entre os familiares afetados, exceto entre dois meio-irmãos. As mães dos pacientes com MPS II foram portadoras da variante considerada patogênica no gene IDS em 82% dos casos. Considerando os dados clínicos, a mediana do atraso ao diagnóstico para as MPS em geral foi de 40 (15,25 – 84) meses e não houve diferença na idade ao diagnóstico entre o primeiro caso e os demais casos de MPS diagnosticados em uma mesma família. Para pacientes com MPS II, a forma neuronopática foi diagnosticada mais cedo do que a forma não-neuronopática. Consanguinidade parental foi detectada em 4,1% dos casos de MPS II e em 35,1% dos casos com as formas autossômicas recessivas, sendo mais encontrada no Ceará, Distrito Federal e Paraíba e com a região nordeste mostrando uma tendência à maior consanguinidade. Conclusão: Na ausência de uma variante patogênica que contribua particularmente para a sua alta frequência, o maior número de afetados nas famílias com MPS II, associada à baixa taxa de consanguinidade na população em geral, podem ser fatores responsáveis pela maior proporção relativa de MPS II no Brasil, para a qual parece contribuir a falta de um aconselhamento genético eficiente.