Assinaturas transcricionais das doenças de Alzheimer e Parkinson : reguladores mestres e novas abordagens terapêuticas

• Ano de defesa: 2018
• Autor(a) principal: Vargas, Daiani Machado de
• Orientador(a): Klamt, Fabio
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Doença de Parkinson; Doença de Alzheimer; Ativação transcricional; Fatores de transcrição; Expressão gênica; Degeneracao neural
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/194349

As doenças neurodegenerativas de Alzheimer (DA) e Parkinson (DP) são complexas, multifatoriais e incuráveis. A prevalência de casos dessas doenças dobrou nos últimos 25 anos e a previsão é de que essa taxa de aumento se mantenha constante, consequência da atual tendência de envelhecimento da população. A DA promove perda de memória e déficits cognitivos graves, reflexo da progressiva disfunção e morte de neurônios no sistema colinérgico e em outras regiões encefálicas envolvidas no aprendizado e na memória. A DP é caracterizada por sintomas motores associados à morte de neurônios dopaminérgicos da substantia nigra pars compacta (SNc), no entanto, atualmente é reconhecido que diversos sintomas não motores são parte importante da patologia e outras regiões encefálicas, além da SNc, são comprometidas na doença. Diversos fatores genéticos e ambientais já foram relacionados ao aumento do risco de desenvolvimento da DA e da DP, no entanto, os reais mecanismos de estabelecimento e progressão dessas doenças permanecem desconhecidos, dificultando o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas. Com o objetivo de melhor compreender os mecanismos moleculares e elementos moduladores da DA e da DP, além de se identificar potenciais estratégias terapêuticas que atuem sobre tais vias, nesse estudo empregamos abordagens de biologia de redes na análise de dados transcricionais para a reconstrução das redes regulatórias transcricionais das regiões encefálicas do hipocampo, da SNc e do córtex frontal. Posteriormente, a análise de reguladores mestre foi empregada na avaliação de estudos casocontrole para o estabelecimento das assinaturas transcricionais das doenças e identificação de unidades regulatórias alteradas. Além disso, a fim de propor novas estratégias terapêuticas, as assinaturas transcricionais inferidas, foram utilizadas para a prospecção de fármacos, com base na abordagem de bioinformática para reposicionamento de drogas chamada de mapa de conectividade. Nossos resultados se mostraram consoantes com diversos estudos prévios que identificaram vias alteradas na DA e DP, como vias de regulação epigenética e controle da função mitocondrial. Ao mesmo tempo, propusemos novos alvos de estudo ainda pouco explorados e estratégias terapêuticas potenciais para a reversão das assinaturas patológicas inferidas.