Utilização de ferramentas de bioinformática e de aprendizado de máquina na classificação das neoplasias de tireoide

• Ano de defesa: 2024
• Autor(a) principal: Marczyk, Vicente Rodrigues
• Orientador(a): Maia, Ana Luiza Silva
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Neoplasias da glândula tireóide; Medicina de precisão; Aprendizado de máquina; Biologia computacional; Oncologia; Big data
• Palavras-chave em Inglês: Thyroid cancer; Thyroid neoplasms; Precision oncology; Machine learning; Bioinformatics
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/277111

A compreensão dos mecanismos genéticos envolvidos na oncogênese das neoplasias de tireoide tem modificado nosso entendimento desse grupo de doenças. A análise molecular vem ganhando espaço, já sendo utilizada clinicamente na avaliação diagnóstica, prognóstica e terapêutica. Dessa forma, o manejo clínico das neoplasias de tireoide cada vez mais é guiado pelas alterações genéticas. Os estudos publicados até hoje tiveram como enfoque a busca por alterações na sequência do DNA, mas pouco se compreende sobre as alterações transcricionais e epigenéticas. O presente estudo objetiva avançar o conhecimento sobre as bases moleculares das neoplasias de tireoide a partir do estudo das alterações da metilação do DNA e da expressão gênica. Essa tese é composta por dois estudos: o primeiro dedicado à análise dos padrões de metilação do DNA encontrados nesse grupo de doenças; o segundo dedicado a investigar o impacto das mutações na região promotora do gene TERT sobre a expressão gênica. No primeiro estudo, foram analisados dados de metilação reunidos de seis estudos prévios, totalizando 810 amostras. Esses dados foram empregados para o treinamento de um modelo de aprendizado de máquina não supervisionado, sem qualquer dado clínico ou histopatológico. O modelo identificou que as amostras podiam ser divididas em três subtipos (clusters) com base exclusivamente no perfil de metilação. Esses subtipos estavam fortemente associados ao diagnóstico histopatológico (P<0.001) e foram, portanto, denominados normal-like, folicular-like e papilar-like. Adenomas e carcinomas foliculares ou oncocíticos compunham o subtipo folicular-like. Carcinomas papilíferos clássicos ou de células altas compunham o subtipo papilar-like. Os subtipos identificados estavam também associados aos drivers oncogênicos (P<0.001): 99% dos tumores com a mutação BRAF V600E eram papilar-like, enquanto 96% daqueles com mutações em RAS eram folicular-like. Por outro lado, amostras diagnosticadas como variante folicular do carcinoma papilífero acabaram dispersas em ambos os subtipos, demonstrando que esse tipo histológico não representa uma única doença, mas sim duas doenças distintas que compartilham características histopatológicas. Na segunda parte, foram empregados dados do The Cancer Genome Atlas para análise das alterações transcricionais associadas às mutações da região promotora do gene TERT (C228T e C250T). Sabe-se que essas mutações aumentam a expressão do gene TERT, conferindo maior agressividade e piores desfechos. Não se sabe, entretanto, se ambas as mutações são igualmente oncogênicas. Em nossa análise, observou-se que a a mutação C228T estava associada a um aumento de 15 vezes (P<0.001) nos níveis de RNAm do gene TERT, enquanto a mutação C250T estava associada a um aumenta de apenas 2 vezes (P=0.034). Clinicamente, a mutação C228T foi associada a idade avançada, invasão linfonodal e metástases. A sobrevida livre de metástases em 5 anos para pacientes com a mutação C228T foi de 79% em comparação a 98% para aqueles sem a mutação. Dessa forma, nossos dados sugerem que a mutação C228T possa conferir aos tumores maior agressividade, servindo como marcador prognóstico. Os dados apresentados aqui demonstram o potencial das ferramentas computacionais em alavancar nosso entendimento das bases moleculares das neoplasias de tireoide, oferecendo novos insights sobre a classificação e o prognóstico dessas doenças.