Avaliação de polimorfismos nos receptores do tipo toll na resposta ao tratamento com talidomida e prednisona em pacientes com eritema nodoso hansênico

• Ano de defesa: 2020
• Autor(a) principal: Fiuza, Miriãn Ferrão Maciel
• Orientador(a): Vianna, Fernanda Sales Luiz
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Hanseníase; Prednisona; Talidomida; Receptor 4 toll-like
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/250226

O eritema nodoso hansênico (ENH) é uma complicação inflamatória dolorosa causada por uma resposta imune humoral ao Mycobacterium leprae. Acomete especialmente pacientes classificados como multibacilares, com a presença de nódulos eritematosos subcutâneos que podem ulcerar. O tratamento do ENH tem como objetivo principal o controle da inflamação aguda e da neurite, aliviar a dor e o desconforto e, prevenir o desenvolvimento e extensão de lesões. No Brasil, os medicamentos mais utilizados são talidomida e prednisona. Receptores do tipo toll (TLRs) são receptores de membrana que atuam no reconhecimento de microrganismos para ativar eventos de sinalização de resposta imune a jusante. Após o contato com seus ligantes, vias de sinalização intracelular são ativadas, levando a ativação e transcrição de moléculas próinflamatórias. Alguns desses receptores foram identificados como capazes de reconhecer o M. leprae e, desencadear ampla resposta antimicrobiana e inflamatória. Polimorfismos em genes que codificam as proteínas TLRs, podem ser determinantes no curso da hanseníase e aparecimento de ENH. Assim, o objetivo desse trabalho foi avaliar a influência de variantes genéticas em genes TLR na resposta ao tratamento do ENH com talidomida e prednisona. 130 pacientes com ENH tratados com talidomida e/ ou prednisona foram selecionados em Porto Alegre (RS), Fortaleza (CE), Imperatriz (MA), São Luis (MA) e Monte Negro (RO). Foram analisadas até seis consultas previamente registradas no prontuário dos pacientes com a coleta de dados demográficos, histórico de hanseníase e ENH. O DNA dos pacientes foi extraído de amostras de saliva e sangue periférico. Os polimorfismos rs4833095/TLR1, rs3804099/TLR2, rs1927914/TLR4 e rs5743810/TLR6 foram genotipados usando a técnica de PCR em tempo real. O teste de qui-quadrado foi utilizado para avaliar o equilíbrio de Hardy-Weinberg para todos os polimorfismos. O método das equações de estimativa generalizada (GEE) foi utilizado para avaliar a influência dos polimorfismos na variação da dose de talidomida e prednisona. Todas as análises estatísticas foram realizadas com o SPSS versão 20. Descobrimos que a dose de talidomida nos genótipos CT e TT de TLR1/rs4833095 variou em torno de 48mg entre as regiões Norte e Sul (p=0.001). Para TLR2/rs3804099, a variação também ocorreu de acordo com a região do paciente. Em todos os genótipos desse SNP (CC, CT e TT), os pacientes da região Sul receberam uma média de 45,3mg a menos de talidomida em comparação à região Norte (p=0.001). Na prednisona, o efeito dos genótipos de CT e CC na variação da dose dependiam do tempo (p=0.018). Identificamos que o efeito do genótipo na variação da dose de talidomida nos genótipos AA e AG de TLR6/rs5743810 também depende do tempo. Durante o tratamento, pudemos observar uma redução de dose apenas para indivíduos com AG e GG. A análise da associação entre as variantes genéticas e a manifestação de efeitos adversos mostrou associação entre o genótipo TT de TLR1/rs4833095 e edema (p=0.019). Além disso, os genótipos TT de TLR2/rs3804099 (p=0.016) foram associados a efeitos dermatológicos adversos, prurido, pele seca e perda de cabelo. Ainda existem muitas lacunas sobre o mecanismo de interação entre os diferentes TLRs e M. leprae e, sobre como eles podem interferir no curso e no tratamento da doença. No entanto, este estudo mostra que a avaliação dos TLRs pode auxiliar no entendimento da resposta ao tratamento do ENH com talidomida e prednisona.