Alogliptina : caracterização, estudo de compatibilidade, validação de metodologia analítica e estudo de estabilidade para avaliação da qualidade

• Ano de defesa: 2017
• Autor(a) principal: Bertol, Charise Dallazem
• Orientador(a): Froehlich, Pedro Eduardo
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Hipoglicemiantes orais
• Palavras-chave em Inglês: Alogliptin; Thermal analysis; Compatibility; LC-UV; LC-CAD
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/163739

Alogliptina (ALG) é um hipoglicemiante oral, que inibe a enzima dipeptidil peptidase – 4 (DPP-4) com alta seletividade e aumenta a secreção de insulina prevenindo a hiperglicemia prandial. Como ALG não está descrita nas farmacopeias, este trabalho objetivou caracterizar a matéria-prima (Capítulo I), desenvolver métodos analíticos (Capítulo II) e avaliar sua estabilidade (Capítulo III), auxiliando no controle de qualidade. No capítulo I, a ALG foi caracterizada através de calorimetria exploratória diferencial (DSC), termogravimetria (TGA) e microscopia eletrônica de varredura (SEM) acoplada a espectrômetro de raios X por dispersão de energia (EDS). A compatibilidade entre a ALG e os excipientes presentes nos comprimidos foi avaliada por DSC, TGA, infravermelho com transformada de Fourier (FTIR), difração de raios-X de pó (XRPD) e microscopia com estágio de aquecimento. ALG apresentou pureza próxima a 99%, com faixa de fusão entre 179,4 e 187,2 °C (pico em 183,3 °C), seguida por decomposição que iniciou em 198,0 °C. Na SEM/EDS, os cristais de ALG mostraram-se predominantemente irregulares e foram detectados traços de impurezas (chumbo e cobre). Alterações na temperatura de fusão da ALG com manitol, estearato de magnésio e nos comprimidos comerciais foram observadas. A microscopia com aquecimento demonstrou que a interação entre manitol e ALG e nos comprimidos é devida à solubilização do fármaco no excipiente fundido, enquanto que na mistura com o estearato de magnésio é devida à fusão do excipiente e do fármaco que ocorrem separadamente, onde o excipiente funde antes que o fármaco. FTIR e XRPD das misturas não detectaram incompatibilidades, somente o aparecimento de bandas adicionais relacionadas aos excipientes. ALG foi compatível com todos os excipientes testados. Estes resultados são importantes para caracterizar, conhecer a estabilidade e a compatibilidade do fármaco. No capítulo II, foram desenvolvidos e validados métodos de cromatografia líquida (LC) indicativos de estabilidade utilizando dois detectores, ultravioleta (UV) e detector de aerossol carregado (CAD) para análise de ALG em comprimidos. Foi utilizada uma coluna C8 (250 mm x 4,6 mm, 5 μm) em modo isocrático, fluxo de 0,8 mL min-1, utilizando acetonitrila e tampão acetato de amônio 10 mM pH 3,5 ajustado com ácido acético (90:10, v/v) como fase móvel e detecção no UV em 275 nm. Os métodos foram lineares no intervalo de 25 - 200 μg mL-1 em ambos os detectores. Os limites de detecção foram de 2,65 e 6,25 μg mL-1 e os de quantificação de 8,84 e 20,85 μg mL-1, respectivamente, para UV e CAD. Os métodos foram precisos e exatos, com desvio padrão relativo menor que 3% e percentuais de recuperação próximos a 100%. Nenhum dos excipientes, ou produtos de degradação interferiu na detecção do fármaco durante os estudos de especificidade. No ensaio de robustez, pequenas alterações no fluxo de fase móvel, pH e concentração de solvente orgânico não afetou significativamente os resultados. O doseamento dos comprimidos obtido com ambos detectores não mostrou diferenças entre si. Os métodos podem ser considerados intercambiáveis e podem ser aplicados como ferramentas para o controle de qualidade de rotina de comprimidos de ALG. No capítulo III foi avaliada a estabilidade térmica da ALG utilizando TGA isotérmica e não isotérmica, e degradação em estufa, analisando as amostras por LC-UV. Na TGA isotérmica a ALG foi submetida a 150, 155, 160, 165, 170 °C, até perda de massa de 10% e os dados foram analisados pelo método de Arrhenius. Na TGA não isotérmica variaram-se as razões de aquecimento, utilizando 2,5, 5,0, 10,0 e 15,0 °C/min até 500 °C. Os dados foram analisados pelo método de Ozawa e de Kissinger. Na degradação em estufa o fármaco foi submetido as temperaturas de 130, 140, 150, 155, 160 e 170 °C. Os parâmetros cinéticos foram obtidos por Arrhenius. ALG segue degradação de zero ordem, onde a velocidade de degradação independe da concentração do reagente. A perda de massa está relacionada à perda química. Os parâmetros cinéticos variaram de acordo com o modelo matemático aplicado. A energia de ativação variou de 26 a 45 kcal/mol. O fármaco degradado demonstrou ser menos tóxico em ensaio de citotoxicidade em células CRIB do que o fármaco não degradado. Os métodos desenvolvidos e a caracterização realizada mostram-se úteis para o adequado controle de qualidade do fármaco.