Aspectos genéticos, ambientais e suas interações na suscetibilidade e farmacogenética da doença de Parkinson

• Ano de defesa: 2018
• Autor(a) principal: Altmann, Vivian
• Orientador(a): Hutz, Mara Helena
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Doença de Parkinson; Doenças degenerativas; Levodopa; Farmacogenética
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/180764

A doença de Parkinson (DP) é a segunda doença neurodegenerativa mais frequente na espécie humana. A etiologia da DP é multifatorial, com muitos fatores ambientais e genéticos atuando em conjunto para sua determinação. Ao nível patológico ela caracteriza-se pela destruição seletiva de neurônios dopaminérgicos da substantia nigra pars compacta e pelo acúmulo de corpos de Lewy no cérebro. Em aproximadamente 90% dos casos da DP, a suscetibilidade parece ser determinada por variantes comuns no genoma que podem interagir com o ambiente. Dentre os fatores ambientais que modulam o risco para a DP estão: uso de pesticidas, exposição ocupacional a tóxicos, consumo de café e cigarro. A variabilidade na resposta à principal medicação da DP, a levodopa, parece também estar relacionada à genética do indivíduo. Dessa forma, o presente trabalho teve como objetivo a melhor compreensão dos fatores genéticos e suas interações com o ambiente envolvidos na suscetibilidade à DP e no tratamento com levodopa. Pacientes com DP e seus controles foram recrutados no ambulatório de distúrbios do movimento e no ambulatório de medicina interna do Hospital de Clínicas de Porto Alegre e da Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre, respectivamente. Os resultados obtidos foram organizados em cinco artigos. No primeiro estudo, foram considerados oito polimorfismos previamente associados à DP. Na nossa população, os indivíduos que possuíam sete ou mais alelos de risco desses polimorfismos apresentaram um odds ratio de 2,54 quando comparados a quem possuía seis alelos ou menos (95% IC 1,66-3,89; P = 1,80E−05). Esse ponto de corte foi escolhido porque o número médio de alelos de risco na amostra foi 7. No segundo artigo, portadores do genótipo TT do polimorfismo rs1021463 e dos genótipos TT ou GT do polimorfismo rs30196 do gene SV2C apresentaram um maior risco a DP quando expostos ocupacionalmente a tóxicos, quando comparado a não-expostos (respectivamente, OR 2,53; 95% IC 1,33-4,69; Pinteração = 0,008 e OR 2,30; 95% IC 1,21-4,36; Pinteração = 0,033). O terceiro artigo mostra uma associação em que fumantes com o haplótipo T- não G -T do transportador ABCB1 apresentaram menor risco a DP quando comparados a portadores do 9 haplótipo C-G-C (OR 0,34, 95% IC 0,15-0,72; Pinteração = 0,012). No quarto trabalho, foi constatada uma interação entre o gene NOS1 e a cafeína modulando o risco da DP (OR 0,24; 95% IC 0,10-0,54; Pinteração = 0,0002). O último artigo trata da farmacogenética da levodopa, em que foi proposto um modelo com variáveis genéticas, biológicas e farmacológicas que explicou 23% da variabilidade na dose (F = 11,54; P < 0,000001). Observou-se uma redução da média de dose em aproximadamente 76 mg/dia por cada alelo C nos genótipos do polimorfismo rs30196 do gene SV2C. Estes trabalhos enriqueceram o conhecimento da variabilidade da DP tanto em aspectos de suscetibilidade quanto farmacogenética. Os dados obtidos serão importantes na continuação das pesquisas para identificar biomarcadores para prevenção e tratamento da DP.