Caracterização molecular da osteogênese imperfeita em uma grande coorte de pacientes no Brasil

• Ano de defesa: 2022
• Autor(a) principal: Holtz, Annanda Pink
• Orientador(a): Felix, Temis Maria
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Osteogênese imperfeita; Colágeno tipo I; Técnicas de diagnóstico molecular; Genes
• Palavras-chave em Inglês: Osteogenesis imperfecta; Type 1 collagen; Molecular diagnosis; Gene panel
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/247564

Introdução: A osteogênese imperfeita é uma condição genética rara caracterizada principalmente pela fragilidade óssea. A maioria dos casos é causada por alteração nos genes que codificam o colágeno tipo 1, COL1A1 e COL1A2. Outros genes que participam das modificações pós-traducionais, enovelamento da tripla hélice, crosslink, mineralização, desenvolvimento ósseo, diferenciação e maturação celular também já foram relacionados com OI demonstrando a heterogeneidade genética desta condição. Objetivo: Realizar a caracterização molecular de osteogênese imperfeita no Brasil. Métodos: Os casos foram selecionados na Rede Brasileira de Osteogênese Imperfeita e dados clínicos coletados. A análise molecular foi realizada no equipamento Ion Torrent através de painel de NGS que cobre 99,6% da região de codificação de 18 genes para OI. Resultados: Foram incluídos 156 pacientes nas análises moleculares, variantes foram detectadas em 121 casos. Alterações nos genes COL1A1 e COL1A2 representam a maioria dos casos (88,4%), enquanto em 1,7% foram detectadas variantes em IFITM5 e em 9,9% em genes com padrão de herança recessiva: FKBP10 (4), CRTAP (1), P3H1 (3), PPIB (2), SERPINH1 (1) e TMEM38B (1). No total, 91 variantes diferentes foram identificadas, 25 consideradas novas. Das 65 variantes em COL1A1, 40 eram qualitativas e 25 quantitativas, e em COL1A2, 40 eram qualitativas e 2 quantitativas. A consanguinidade foi observada em 9 casos com variantes em COL1A1, COL1A2, CRTAP, FKBP10, SERPINH1 ou P3H1. Uma variante (c.179A>C; p.Gln60Pro) em FKBP10 foi detectada em 3 casos não relacionados residentes na Bahia; sugerindo um efeito fundador. Oito indivíduos, com variabilidade fenotípica, apresentam uma mesma variante em COL1A2 (c.2341G>A; p.Gly781Ser); 4 demonstram um tipo leve e 4 moderado. Dados clínicos foram coletados em 113 pacientes, 43 apresentaram fenótipo do tipo IV, enquanto 25 tipo I, 35 tipo III, 1 tipo II e 1 tipo V. Foi identificado um caso da variante c.119C>G (p.Ser40Trp) em IFITM5 que apresenta OI leve. História familiar positiva foi identificada em 36,5% dos casos, 92,03% tinham esclera azulada e 58% tinham dentinogênese imperfeita. Alterações quantitativas em COL1A1 e COL1A2 foram observadas em 24,5% da amostra e a maioria dos casos apresentavam OI leve. Em 75,5%, alterações qualitativas estavam associadas à OI moderada, grave ou letal; 49,3% desses casos apresentaram uma troca de glicina por serina. Conclusão: Como já relatado, a maioria dos casos se concentram nos genes COL1A1 e COL1A2. OI de causa autossômica recessiva foi identificada em 9% da amostra. Mais estudos são necessários para confirmar o efeito fundador nos casos da variante possivelmente fundadora em FKBP10. Dados desta grande coorte permitem compreender o fenótipo e o genótipo da OI no Brasil.