Bases genéticas e moleculares da artrite reumatoide : investigação do papel dos receptores NK62 e dos fatores de apoptose na susceptibilidade e patogênese da doença

• Ano de defesa: 2018
• Autor(a) principal: Matte, Maria Cristina Cotta
• Orientador(a): Chies, Jose Artur Bogo
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Artrite reumatóide; Apoptose; Polimorfismo
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/193625

A Artrite Reumatoide (AR) é caracterizada como uma doença autoimune e de caráter sistêmico altamente debilitante. Acredita-se que esta patologia apresenta uma etiologia multifatorial, visto que fatores genéticos e ambientais influenciam no desenvolvimento da doença. A inflamação crônica e progressiva presente nas articulações sinoviais é uma das principais características da AR, juntamente com o desenvolvimento de um processo hiperplásico que resulta na formação de um tecido invasor conhecido como pannus. A medida que a doença evolui, esses processos promovem a degradação de ossos e cartilagens da articulação de forma irreversível. Diversos mecanismos celulares estão envolvidos na patogênese da AR, dentre eles a apoptose destaca-se como um dos eventos centrais, uma vez que esse processo parece atuar diretamente no desenvolvimento da hiperplasia sinovial bem como contribuir para a persistência de células do sistema imune na articulação sinovial e, desta forma, para a perpetuação do processo inflamatório. As células Natural Killer exercem um importante papel imunomodulatório através da liberação de citocinas como TNF-α e INF-γ na articulação sinovial. No líquido sinovial de pacientes com AR, as células NK apresentam um perfil fenotípico diferenciado, caracterizado pela elevada expressão de CD56 e receptores CD94/NKG2, os quais determinam um maior potencial de sinalização em detrimento da atividade citotóxica. Ainda, acredita-se que a expressão desses receptores está associada a menores taxas de apoptose, contribuindo para o acúmulo dessas células na articulação. A apoptose é um evento celular regulado por uma intrincada rede de moléculas como Fas, FasL, família Bcl-2, p53 e caspases, sendo um processo importante na manutenção do equilíbrio do organismo. Na AR, apesar de várias células mostrarem-se susceptíveis aos eventos de apoptose in vitro, baixas taxas de apoptose são observadas in vivo. Acredita-se que há um prejuízo na indução de apoptose no contexto inflamatório da AR. Esse prejuízo pode estar relacionado a diferentes fatores como: a presença de Fas e FasL solúveis, expressão de fatores anti-apoptóticos como Bcl-2 por fibroblastos sinoviais e mutações em p53. Considerando todos esses aspectos, o presente trabalho teve como objetivo contribuir para a compreensão do papel dos receptores NKG2, dos fatores de apoptose e 10 de citocinas na susceptibilidade e patogênese da AR. A investigação dos polimorfismos nos genes NKG2 não evidenciou qualquer relação das variantes NKG2A, NKG2C e NKG2D com a susceptibilidade ou a severidade à AR. Com relação ao papel dos polimorfismos em genes que codificam proteínas de apoptose, identificamos as variantes FAS -670AA e BCL-2 -938CC como potenciais marcadores de susceptibilidade à doença, e as variantes FAS -1377GG e TP53 Pro/Pro como fatores importantes na modulação da severidade da AR. Na investigação da contribuição dos fatores solúveis sFas, sFasL e citocinas na patofisiologia da AR, destacaram-se a participação dos fatores sFas, IL-6, IL-10 e TNF-α.