Análise de novos agentes quimioterápicos em linhagens celulares de câncer gástrico humano

• Ano de defesa: 2017
• Autor(a) principal: Penna, Larissa Siqueira
• Orientador(a): Bonatto, Diego
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Mitose; Neoplasias gástricas
• Palavras-chave em Inglês: Anti-mitotics; ZM447439; INH1; Gastric cancer
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/163653

O câncer gástrico é a terceira causa de morte por câncer no mundo e a quimioterapia combinatória é um dos principais tratamentos para esta doença. Contudo, a principal causa de falha do tratamento é a quimiorresistência. Considerando este obstáculo juntamente com a descoberta de que muitas proteínas envolvidas na mitose podem estar associadas à tumorigênese, vários agentes antimitóticos estão sendo desenvolvidos e testados. As proteínas mitóticas AURKB e NDC80 foram recentemente identificadas como proteínas potenciais a serem inibidas no câncer gástrico. Portanto, o objetivo deste estudo foi analisar os efeitos da inibição de AURKB e NDC80 pelos fármacos experimentais ZM447439 e INH1, respectivamente. Analisamos os efeitos em duas linhagens de adenocarcinoma gástrico avaliando expressão gênica, ciclo celular, morte celular, análise morfométrica nuclear, capacidade de migração e presença de células-tronco tumorais. É importante enfatizar que essas duas pequenas moléculas não foram testadas na quimioterapia do câncer gástrico até o momento. Além disso, após uma revisão da literatura, concluímos que os melhores resultados dos ensaios clínicos foram alcançados quando antimitóticos foram combinados com a terapia convencional. Dessa forma, avaliamos também os efeitos da associação de 5- FU com ZM447439. Nossos resultados demonstraram que a monoterapia com 5-FU, ZM447439 e INH1 induziu a expressão gênica diferencial nas linhagens de câncer gástrico (ACP02 e ACP03) de pelo menos 22 de um total de 82 genes envolvidos em várias vias, como apoptose, ciclo celular, senescência e transição epitélio-mesenquimal. Observamos também que ZM447439 e sua combinação com 5-FU induziram apoptose, catástrofe mitótica, senescência e ciclo celular alterado nas linhagens de câncer gástrico. Outro dado interessante foi a expressão dos marcadores de células-tronco tumorais gástricas, LGR5 e CD24, e a capacidade de formar esferas, indicando que ambas ACP02 e ACP03 podem conter células tronco tumorais. Além disso, a monoterapia com ZM447439 ou 5-FU foi capaz de inibir a formação de esferas. Por outro lado, o INH1 mostrou menor atividade antitumoral, uma vez que apresentou o maior valor de IC50 e foi capaz somente de induzir apoptose e reduzir a migração celular. Interessantemente, a combinação do 5-FU com ZM447439 permitiu o uso de doses menores dos compostos, além de ser capaz de induzir a apoptose num tempo mais curto quando comparado com o tratamento com os fármacos isolados. Em síntese, os resultados observados sugerem o inibidor de AURKB, ZM447439, e sua associação com o agente quimioterápico 5-FU, como tratamentos promissores do câncer gástrico com base em sua elevada atividade antitumoral in vitro.