Mecanismos Moleculares envolvidos na Teratogênese do vírus Zika

• Ano de defesa: 2021
• Autor(a) principal: Gomes, Julia do Amaral
• Orientador(a): Vianna, Fernanda Sales Luiz
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: eng
• Palavras-chave em Português: Zika virus; Teratogenicidade; Sequenciamento de exoma completo
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/254082

Em 2015, o vírus Zika (ZIKV) foi identificado como um teratógeno, capaz de causar anomalias congênitas em embriões e fetos expostos durante a gestação, as quais compõem a atualmente chamada Síndrome Congênita associada à infecção pelo vírus Zika (SCZ). Estudos moleculares descreveram que alterações da expressão gênica e proteica eram envolvidas na teratogênese do ZIKV. Além disso, se percebeu que o ZIKV causava anomalias em menos da metade os indivíduos (até 42%), discutindo-se o papel de fatores de risco genéticos na ocorrência desta condição. Assim, o objetivo desta tese foi investigar, através de diferentes abordagens, os mecanismos moleculares envolvidos na teratogênese do ZIKV, e descrever fatores genéticos de suscetibilidade para a ocorrência da SCZ. Nós inicialmente conduzimos um estudo de revisão sistemática, descrevendo os principais mecanismos moleculares descritos como associados à teratogênese do ZIKV em modelos animais. Tais estudos descreveram genes de resposta antiviral como positivamente regulados no cérebro dos animais expostos, enquanto genes envolvidos de neurodesenvolvimento sofriam regulação negativa. Além disso, considerando que células neurais humanas são os principais alvos do ZIKV, conduzimos uma meta-análise de estudos de RNA-seq que avaliaram a expressão gênica nestes tipos de células após a exposição ao ZIKV. Identificou-se que genes envolvidos na resposta antiviral são positivamente regulados nestas células, enquanto dentre os genes negativamente regulados estavam aqueles que quando mutados causam microcefalia primária autossômica recessiva. O papel da genética na suscetibilidade à SCZ foi inicialmente investigado através de estudos de caso-controle, com 40 crianças com SCZ e 48 crianças expostas ao vírus durante a gestação, que nasceram sem anomalias congênitas. Os genes investigados são pertencentes às principais vias biológicas descritas como envolvidas na infecção e teratogênese do ZIKV, como entrada e resposta ao vírus, resposta imune e inflamatória, regulação do ciclo celular e neurodesenvolvimento. Identificou-se que variantes em NOS2 e MIR124 podem atuar como fatores de risco para a SCZ, e variantes em TNF e TP53 podem atuar como fatores de risco para microcefalia e lisencefalia, respectivamente, em casos de SCZ. Descrevemos ainda um caso de gêmeos discordantes para SCZ e, através da avaliação de seu exoma e comparação de suas variantes genéticas, identificamos variantes de possível risco para a SCZ no gêmeo afetado. Dentre estas, deleções e variantes de sentido trocado em genes atuam em processos de desenvolvimento e organização celular, os quais também são afetados pelo ZIKV, considerando a expressão gênica, sugerimos que tais variantes podem ter contribuído para a SCZ no gêmeo afetado, pois ele apresentaria uma combinação de fatores que tornariam tais processos, importantes para o desenvolvimento embrionário, menos eficientes. Em outro estudo investigamos novamente fatores de risco genéticos para a SCZ, a partir do sequenciamento do exoma completo de uma série de casos com SCZ (n=4) e casos com microcefalia devido a uma etiologia desconhecida (n=4). Relatamos, em casos de SCZ, variantes de risco para a doença em genes que quando mutados causam fenótipos semelhantes à SCZ, como microcefalia. Finalmente, considerando que os efeitos a longo prazo da exposição ao ZIKV durante a gestação ainda são pouco conhecidos, discutimos o papel que esse evento poderia ter na ocorrência de transtornos neurológicos, formulando uma hipótese de como o autismo poderia ocorrer em função desta exposição. De maneira geral, os trabalhos desenvolvidos conseguiram alcançar o objetivo principal a que esta tese se propôs, investigando e discutindo, através de diferentes abordagens, mecanismos envolvidos com a teratogenicidade do ZIKV.