Detalhes bibliográficos
Ano de defesa: |
2021 |
Autor(a) principal: |
Gonçalves, Itamar Luís |
Orientador(a): |
Eifler-Lima, Vera Lucia |
Banca de defesa: |
Não Informado pela instituição |
Tipo de documento: |
Tese
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Tipo de acesso: |
Acesso aberto |
Idioma: |
por |
Instituição de defesa: |
Não Informado pela instituição
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Programa de Pós-Graduação: |
Não Informado pela instituição
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Departamento: |
Não Informado pela instituição
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País: |
Não Informado pela instituição
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Palavras-chave em Português: |
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Palavras-chave em Inglês: |
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Link de acesso: |
http://hdl.handle.net/10183/222266
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Resumo: |
As diidropirimidinonas (DHPMs) são consideradas estruturas privilegiadas, termo que caracteriza os esqueletos moleculares capazes de interagir com vários alvos biológicos. Diferentes mecanismos de ação para DHPMs com atividade citotóxica têm sido investigados. Um dos alvos amplamente estudados para este grupo de compostos, consiste na inibição da cinesina Eg5, a qual está envolvida na separação dos cromossomos duplicados durante a interfase da mitose. O monastrol foi a primeira DHPM identificada com atividade sobre a Eg5. Outro potencial alvo apontado para as DHPMs é a enzima ecto-5’-nucleotidase (ecto-5’-NT), envolvida no controle dos níveis extracelulares de adenosina, metabólito que pode atuar como um fator para o crescimento tumoral. O papel da ecto-5’-NT sobre a resistência de gliomas a antineoplásicos é reportado na literatura. Este trabalho tem como suporte recentes estudos in silico realizados pelo nosso grupo de pesquisa, os quais apontaram características estruturais de DHPMs capazes de potencializar sua interação com a ecto-5’-NT ou com a Eg5. Nesse sentido, o presente estudo teve por objetivo explorar a geração de diversidade estrutural nessa classe de heterociclos para encontrar DHPMs com potencial atividade sobre a proliferação de linhagens tumorais, atuando sobre a ecto-5’-NT ou a Eg5. Para este objetivo, foram sintetizadas 38 DHPMs com diferentes modificações estruturais, envolvendo principalmente: (i) DHPMs N1-arilas empregando diferentes compostos 1,3-dicarbonílicos na reação de Biginelli e (ii) DPHMs com modificações no anel aromático ligado ao carbono C4. Ainda tendo como alvo a inibição da ecto-5’-NT foram obtidas acil-selenoureias como produtos de simplificação molecular de DHPMs N1-arilas. Além disso, foram realizados estudos usando diferentes experimentos de RMN, HPLC e métodos in sílico para comprovar pela primeira vez a existência de atropoisomerismo nas DHPMs N1-arilas com substituintes na posição orto do anel aromático. A presença de um substituinte na posição orto do anel aromático ligado ao N1 produz limitada rotação na ligação C-N, gerando um eixo de quiralidade. As DHPMs sintetizadas LaSOM 299, LaSOM 302 e LaSOM 307 apresentaram atividade antiproliferativa superior ao monastrol nas linhagens de câncer de bexiga T24 (LaSOM 299: IC50 18,52 μM) e de glioma U138 (LaSOM 299: IC50 63,50 μM; LaSOM 302: IC50 68,03 μM; LaSOM 307: IC50 64,76 μM) e produziram fenótipo monoastral em células de glioma, indicando atividade sobre a Eg5. Estudos realizados in vivo com Caenorhabditis elegans para LaSOM 301, LaSOM 309, LaSOM 299, LaSOM 302 e LaSOM 307 mostraram que são compostos seguros e ainda, que o LaSOM 307 inibiu a produção de espécies reativas de oxigênio. Os resultados reportados aqui permitiram aumentar a diversidade química das DHPMs, explorando modificações em diferentes posições do núcleo da DHPM. |