Efeitos da angiotensina II na regulação do sistema plasminogênio-plasmina em células endometriais estromais humanas : possível papel na patogenia da endometriose

• Ano de defesa: 2022
• Autor(a) principal: Zanon, Pamela
• Orientador(a): Oliveira, Markus Berger
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Angiotensina II; Endometriose; Plasminogênio; Inflamação
• Palavras-chave em Inglês: Endometrial cell; Angiotensin; Endometriosis; Plasmin; Plasminogen; Inflammation
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/249849

Introdução. A endometriose é caracterizada pela presença de tecido estromal endometrial fora da cavidade uterina. As células do estroma endometrial humano (hESCs) têm um papel essencial na endometriose, uma vez que essas células podem adquirir um perfil pró-invasivo e pró-inflamatório migrando para regiões extrauterinas. Objetivo. Neste trabalho investigamos a capacidade da angiotensina II (Ang II) de modular o sistema plasminogênio-plasmina em hESCs e contribuir para a proliferação celular, degradação da matriz extracelular e inflamação. Métodos. Os mecanismos reguladores do sistema plasminogênio-plasmina e suas consequências na proliferação celular, sinalização inflamatória e oxidativa foram investigados utilizando hESCs primárias obtidas de pacientes e estimuladas com Ang II in vitro. Resultados. Endopeptidases e aminopeptidases envolvidas no metabolismo da Ang II, bem como a expressão de angiotensinogênio, quimase e do receptor AT1 (AT1R) de Ang II aumentaram significativamente em hESCs após o tratamento com Ang II. De forma similar, as enzimas metabolizadoras de Ang II também foram reguladas positivamente em extratos de útero de ratas espontaneamente hipertensas. Em hESCs, ativadores de plasminogênio tipo tecidual (tPA) e uroquinase (uPA) e o receptor para uPA (uPAR) foram induzidos na presença de Ang II. Esses eventos foram associados a um aumento na geração de plasmina tanto na superfície de hESC quanto no meio acondicionado. Consequentemente, a geração de plasmina induzida por Ang II potencializou a degradação da fibrina e das proteínas de matriz extracelular. Foi também observado um aumento na viabilidade e proliferação das células estimuladas com Ang II, o que se relacionou com um aumento na expressão proteica de fatores de crescimento (EGF e FGF/FGFR) e angiogênese (VEGF). A Ang II modulou a sinalização oxidativa e inflamatória em hESCs, principalmente através da NADPH oxidase e aumento de citocinas como TNFα, IL1β, IL6 e moléculas de adesão envolvidas no rolamento e migração de leucócitos. De forma interessante, o bloqueio do AT1R com losartana diminuiu a geração de plasmina induzida por Ang II e o potencial pró-invasivo das hESCs. Conclusão. Ativadores de plasminogênio aumentaram em hESCs após tratamento com Ang II gerando plasmina ativa e desencadeando vias proliferativas, inflamatórias e pró-oxidativas. O mecanismo foi AT1R dependente e relacionado à degradação da matriz extracelular contribuindo para o perfil invasivo de hESC comumente descrito na endometriose.