Efeitos da angiotensina II na regulação do sistema plasminogênio-plasmina em células endometriais estromais humanas : possível papel na patogenia da endometriose

Detalhes bibliográficos
Ano de defesa: 2022
Autor(a) principal: Zanon, Pamela
Orientador(a): Oliveira, Markus Berger
Banca de defesa: Não Informado pela instituição
Tipo de documento: Dissertação
Tipo de acesso: Acesso aberto
Idioma: por
Instituição de defesa: Não Informado pela instituição
Programa de Pós-Graduação: Não Informado pela instituição
Departamento: Não Informado pela instituição
País: Não Informado pela instituição
Palavras-chave em Português:
Palavras-chave em Inglês:
Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/249849
Resumo: Introdução. A endometriose é caracterizada pela presença de tecido estromal endometrial fora da cavidade uterina. As células do estroma endometrial humano (hESCs) têm um papel essencial na endometriose, uma vez que essas células podem adquirir um perfil pró-invasivo e pró-inflamatório migrando para regiões extrauterinas. Objetivo. Neste trabalho investigamos a capacidade da angiotensina II (Ang II) de modular o sistema plasminogênio-plasmina em hESCs e contribuir para a proliferação celular, degradação da matriz extracelular e inflamação. Métodos. Os mecanismos reguladores do sistema plasminogênio-plasmina e suas consequências na proliferação celular, sinalização inflamatória e oxidativa foram investigados utilizando hESCs primárias obtidas de pacientes e estimuladas com Ang II in vitro. Resultados. Endopeptidases e aminopeptidases envolvidas no metabolismo da Ang II, bem como a expressão de angiotensinogênio, quimase e do receptor AT1 (AT1R) de Ang II aumentaram significativamente em hESCs após o tratamento com Ang II. De forma similar, as enzimas metabolizadoras de Ang II também foram reguladas positivamente em extratos de útero de ratas espontaneamente hipertensas. Em hESCs, ativadores de plasminogênio tipo tecidual (tPA) e uroquinase (uPA) e o receptor para uPA (uPAR) foram induzidos na presença de Ang II. Esses eventos foram associados a um aumento na geração de plasmina tanto na superfície de hESC quanto no meio acondicionado. Consequentemente, a geração de plasmina induzida por Ang II potencializou a degradação da fibrina e das proteínas de matriz extracelular. Foi também observado um aumento na viabilidade e proliferação das células estimuladas com Ang II, o que se relacionou com um aumento na expressão proteica de fatores de crescimento (EGF e FGF/FGFR) e angiogênese (VEGF). A Ang II modulou a sinalização oxidativa e inflamatória em hESCs, principalmente através da NADPH oxidase e aumento de citocinas como TNFα, IL1β, IL6 e moléculas de adesão envolvidas no rolamento e migração de leucócitos. De forma interessante, o bloqueio do AT1R com losartana diminuiu a geração de plasmina induzida por Ang II e o potencial pró-invasivo das hESCs. Conclusão. Ativadores de plasminogênio aumentaram em hESCs após tratamento com Ang II gerando plasmina ativa e desencadeando vias proliferativas, inflamatórias e pró-oxidativas. O mecanismo foi AT1R dependente e relacionado à degradação da matriz extracelular contribuindo para o perfil invasivo de hESC comumente descrito na endometriose.