Análise integrativa dos mecanismos de patogênese em doenças lisossômicas

• Ano de defesa: 2022
• Autor(a) principal: Corrêa, Thiago
• Orientador(a): Matte, Ursula da Silveira
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Lisossomos; Mucopolissacaridoses
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/254149

Doenças lisossômicas (DLs) causam acúmulo intracelular de substratos e deficiência no tráfego de macromoléculas. O armazenamento do substrato pode impactar uma ou várias vias que contribuem para o dano celular. Vias morfogênicas e de crescimento como Hedgehog (Hh), mTOR e insulina estão envolvidas na fisiopatologia das DLs. A via Hh é afetada com expressão anormal e alterações nos níveis e distribuição de proteínas Hh. mTOR pode ter um atraso em sua reativação e desregular o término da autofagia e manutenção dos lisossomos. A resistência à insulina causada por mudanças nas jangadas lipídicas também foi descrita em diferentes DLs. Portanto, exploramos como estas vias podem estar relacionadas, mostrando que uma abordagem de medicina de redes pode ser uma ferramenta valiosa para o melhor entendimento da patogênese em DLs. Assim, utilizamos ferramentas de biologia de sistemas para investigar novos elementos associados com a dilatação da aorta em mucopolissacaridoses (MPS). Identificamos genes candidatos associados com processos biológicos, incluindo respostas inflamatórias, deposição de colágeno e metabolismo de lipídeos que podem contribuir para a patogênese da dilatação da aorta em MPS I e MPS VII. Por último, foram identificados novos genes candidatos e vias que convergem em mecanismos funcionais envolvidos nos defeitos de formação precoce do circuito neural, no qual podem indicar pistas sobre o comprometimento cognitivoem pacientes com MPSII. Tais mudanças moleculares durante o neurodesenvolvimento podem preceder as evidências morfológicas e clínicas, destacando aimportância do diagnóstico precoce e do desenvolvimento de novas drogas.