Efeito da administração intracerebroventricular de metilglioxal sobre a função astroglial no hipocampo e barreira hematoencefálica

• Ano de defesa: 2021
• Autor(a) principal: Lissner, Lílian Juliana
• Orientador(a): Goncalves, Carlos Alberto Saraiva
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Diabetes mellitus; Doença de Alzheimer; Glucose : Metabolismo; Astrócitos; Aldeído pirúvico
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/229459

O metilglioxal (MG) é um composto dicarbonil, formado a partir de fontes exógenas e endógenas. A taxa de formação do composto depende do metabolismo e tipo celular e pelas condições fisiológicas, sendo, endogenamente, a via glicolítica, a mais importante fonte de produção. Níveis elevados de glicose estão relacionados ao acúmulo de MG no plasma e no líquido cefalorraquidiano (LCR), em doenças como o diabetes mellitus (DM) e a doença de Alzheimer (DA). A alta reatividade do MG leva a modificações de proteínas e outras biomoléculas, gerando produtos finais de glicação avançada (AGEs), apontados como mediadores nessas desordens neurodegenerativas. Além da glicação, outros efeitos resultantes de altos níveis de MG no sistema nervoso central (SNC) são envolvidas na direta modulação da neurotransmissão GABAérgica e glutamatérgica, com evidências sugerindo que os efeitos do MG podem ser relacionados a mudanças comportamentais e disfunção glial. No SNC, os astrócitos são mais suscetíveis ao dano para o estresse dicarbonílico, embora essas células apresentam um sistema glioxalase mais eficiente quando comparado com neurônios, sugerindo um aumento no dano funcional neuronal sob complicações diabéticas e em desordens neurodegenerativas. Em vista disso, o objetivo deste estudo foi avaliar a influência de altas concentrações de MG no SNC. Foi avaliado como a administração intracerebroventricular (ICV) de MG (3 μmol/μL) causa mudanças comportamentais como o declínio cognitivo e ansiedade bem como alterações bioquímicas no hipocampo, soro e LCR. Além disso, nós investigamos a integridade da barreira hematoencefálica (BHE) relacionada às funções astrocitárias no hipocampo.MG induziu, 12 h após a sua administração, um decréscimo na atividade locomotora no campo aberto e efeitos ansiolíticos nos ratos submetidos ao Teste do labirinto em cruz elevado. Subsequentemente, 36 h após a cirurgia ICV, a injeção de MG também induziu prejuízo cognitivo nas memórias de curto e longo prazo, avaliado pela tarefa do reconhecimento de objetos. Foi avaliado também a memória espacial de curto prazo, avaliada pelo teste do Y-maze. Setenta e duas horas após infusão do MG, a captação de glutamato, a atividade da glutamina sintetase e os níveis da glutationa foram diminuídos em relação ao grupo SHAM. Interessantemente, os níveis da proteína astrocitária, S100B, estavam aumentados no LCR, o que foi acompanhado pelo decréscimo na expressão do RNAm da S100B hipocampal, mas não nos níveis da proteína. Não houve mudanças no conteúdo do receptor para AGEs (RAGE). Além disso, nós observamos uma perda na integridade da BHE, avaliada pela entrada do corante azul de Evans blue no tecido cerebral e de albumina no LCR. Além destas alterações, houve decréscimo nos níveis da aquaporina-4 e conexina-43 no tecido hipocampal. A expressão gênica (RNAm) de dois importantes fatores de transcrição da resposta antioxidante, NfkB e Nrf2, não foram alterados no hipocampo. Contudo, a hemeoxigenase-1 (HO-1) foi aumentada no grupo tratado com o MG. Em conjunto, esses dados corroboram com a ideia de que os astrócitos, as principais células responsáveis pelo clearance do MG, são alvos na toxicidade do MG e que a disfunção da BHE induzida por este composto podem contribuir nas alterações cognitivas e comportamentais observadas nesses animais. Isso nos ajuda a melhorar nosso entendimento de como produtos derivados do metabolismo da glicose podem induzir a disfunções cognitivas observadas em pacientes diabéticos bem como em outras condições neurodegenerativas, e uma melhor definição do papel dos astrócitos nas doenças e terapêutica.