Aplicações de farmacometria no estudo da penetração de antifúngico no sistema nervoso central

• Ano de defesa: 2023
• Autor(a) principal: Staudt, Keli Jaqueline
• Orientador(a): Araújo, Bibiana Verlindo de
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Criptococose; Líquido cefalorraquidiano; Meningite; Voriconazol
• Palavras-chave em Inglês: Cryptococcosis; Brain microdialysis; Cerebrospinal fluid; Cerebral interstitial fluid; Meningitis; Voriconazole
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/262071

A incidência de infecções fúngicas que acometem o sistema nervoso central (SNC) apresenta um grande aumento devido a muitos fatores, que podem incluir o número crescente de pacientes imunocomprometidos, pacientes submetidos a quimioterapia, além do elevado número de pacientes vivendo com o vírus da imunodeficiência humana. A meningite fúngica é a forma mais frequente de apresentação das infecções fúngicas do SNC, que apresenta um difícil diagnóstico, com sintomas inespecíficos e sinais de irritação da meninge que podem estar ausentes. Uma alternativa ao tratamento dessa meningite é o uso do voriconazol, um antifúngico azólico de segunda geração que apresenta uma alta penetração no SNC em animais saudáveis e infectados e em humanos, com concentrações variáveis. Sabendo que para um fármaco atingir concentrações efetivas no local da infecção, sua penetração neste local é um fator necessário, e devido a características como presença ou não de inflamação, características fisiológicas, características farmacocinéticas e parâmetros físico-químicos dos fármacos podemos observar níveis de concentrações variados nas diferentes regiões do SNC. Dessa forma, o objetivo desse trabalho foi aplicar a farmacometria, através de modelos farmacocinéticos populacionais semi-mecanísticos, para entender as diferenças que ocorrem na penetração de antifúngicos no SNC de ratos e humanos. A fim de observarmos e entendermos os modelos que são utilizados para auxiliar o tratamento da criptococose, realizamos uma revisão da literatura sobre esse tema. Foi possível identificar que a maior parte dos artigos se referem a estudos de modelagem farmacocinética/farmacodinâmica (PK/PD) e modelagem farmacocinética baseada em (PBPK), que são abordagens importantes que fornecem subsídios para um tratamento adequado. Diante disso, utilizando essas estratégias de modelagem, para desenvolvermos um modelo populacional farmacocinético (popPK) realizamos a coleta de dados da literatura para desenvolver um modelo que permitisse entender a relação da distribuição do voriconazol no SNC, observando duas regiões cerebrais (líquido intersticial cerebral e líquido cefalorraquidiano), juntamente com amostras plasmáticas. Após o desenvolvimento do modelo popPK usamos esse modelo para realizar simulações e avaliar a PTA utilizando as exposições observadas de voriconazol no líquido cefalorraquidiano (LCR). As concentrações plasmáticas foram descritas por um modelo de dois compartimentos com eliminação de Michaelis-Menten (Vmax: 1,06 mg/h - Erro Padrão Residual: 13% (RSE); Km: 4,76 mg/L - RSE 20%; Q1: 2,69 L - RSE 18%; V1: 1,15 L - RSE 7%; V2: 0,37 L - RSE 18%) e a distribuição do voriconazol para o líquido intersticial cerebral (ISF) foi incorporada como um transporte bidirecional parametrizado como clearance intercompartimental de entrada e de saída (Qin: 0,81 L/h - RSE 13% e Qout: 0,63 L/h - RSE 13%, respectivamente e V3: 0,00041 L) e as concentrações do LCR foram incluídas como um quarto compartimento conectado ao compartimento do ISF (Q4: 0,33 L/h - RSE 19%; V4: 0,13 L/h - RSE 17%). A condição infecção foi identificada como covariável significativa para constante de Michaelis-Menten (Kminfectado: 8,13 mg/L) e clearance intercompartimental do compartimento do tecido cerebral para o compartimento central (Qoutinfectado: 0,388 L/h). Através de simulações, demonstrou-se que os regimes de doses simulados resultam em exposições plasmáticas, no LCR e no ISF foram suficientes para o tratamento de infecções por Cryptococcus neoformans. A penetração do voriconazol foi maior no tecido cerebral de ratos infectados por C. neoformans em relação ao grupo sadio, e as concentrações de LCR livre apresentaram maior penetração nos animais sadios. A análise de PTA, utilizando um índice PK/PD alvo de ƒAUC/MIC > 25 demonstrou que as concentrações do LCR obtidas após uma dose alométrica em uma escala de humanos a ratos são suficientes para erradicar a infecção. E que as concentrações do LCR podem ser utilizadas como preditores das concentrações observadas no ISF no caso do voriconazol.