Efeitos tóxicos do ácido 3-hidróxi-3-metilglutárico sobre as defesas antioxidantes, metabolismo energético e neurodesenvolvimento em ratos neonatos

• Ano de defesa: 2023
• Autor(a) principal: Silveira, Josyane de Andrade
• Orientador(a): Leipnitz, Guilhian
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Meglutol; Estresse oxidativo; Córtex cerebral; Corpo estriado; Metabolismo energético; Erros inatos do metabolismo
• Palavras-chave em Inglês: 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA lyase deficiency; Bioenergetics; Oxidative stress; Neurodevelopment; Brain
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/276761

A deficiência da 3-hidróxi-3-metilglutaril-CoA liase (HL), também chamada de acidemia 3-hidróxi-3-metilglutárica, é uma doença neurometabólica que afeta o catabolismo da leucina e a cetogênese. Os pacientes apresentam elevados níveis urinários predominantemente do ácido 3-hidróxi-3-metilglutárico (HMG). Os sintomas incluem principalmente achados neurológicos como déficit cognitivo, hipotonia, macrocefalia e convulsões. Esse quadro neurológico piora em situações de descompensação metabólica, quando ocorrem elevações drásticas nas concentrações do HMG. Apesar da gravidade dos achados clínicos na deficiência da HL, podendo levar o paciente até mesmo ao óbito, os mecanismos responsáveis pela neurofisiopatologia não estão totalmente elucidados. Estudos anteriores mostraram que o HMG induz estresse oxidativo e disfunção bioenergética in vitro e in vivo em cérebro de ratos jovens. Dessa forma, o objetivo do presente estudo foi de investigar os efeitos da administração intracerebroventricular do HMG (1 μmol/g) sobre parâmetros de estresse oxidativo e bioenergética em córtex cerebral e estriado de ratos neonatos, 6 horas após injeção. Também foram avaliados marcadores de neurodesenvolvimento no dia pós-natal 9. Vimos que o HMG diminuiu a atividade das enzimas antioxidantes superóxido dismutase, catalase (CAT), glutationa peroxidase (GPx), glutationa S-transferase, glicose-6-fosfato desidrogenase e glutationa redutase (GR) no estriado. Já em córtex cerebral, observamos uma diminuição apenas da atividade de GPx e GR, e um aumento na atividade da CAT causados pelo HMG. No entanto, em ambas as estruturas não foram encontradas alterações nos níveis de glutationa reduzida. Já nos parâmetros de metabolismo energético, o HMG diminuiu a atividade enzimática da citrato sintase e da malato desidrogenase, além dos complexos II, II-III e IV da cadeia respiratória em estriado. Ainda vimos que o HMG diminuiu apenas a atividade enzimática da succinato desidrogenase, bem como dos complexos II, II-III e IV da cadeia respiratória em córtex cerebral. Finalmente, observamos que o HMG alterou os testes de geotaxia negativa, reflexo de endireitamento postural, marcha, testes de suspensão dos membros posteriores, aversão à queda e preensão dos membros anteriores. Nossos achados sugerem que o HMG causa estresse oxidativo, disfunção bioenergética e alterações no neurodesenvolvimento que podem explicar a neurofisiopatologia da deficiência da HL.