Manifestações neurológicas e neurofisiológicas, padrão de inativação do X e biomarcadores nas heterozigotas para Adrenoleucodistrofia ligada ao X.

• Ano de defesa: 2013
• Autor(a) principal: Habekost, Clarissa Troller
• Orientador(a): Jardim, Laura Bannach
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Adrenoleucodistrofia; Adrenomieloneuropatia; Heterozigoto; Enolase; Mulheres
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/90477

A Adrenoleucodistrofia ligada ao X (X-ALD) é uma doença hereditária dos peroxissomos causada por mutações no gene ABCD1 -ATP-binding cassete (ABC), subfamília D, membro 1- um meio transportador peroxissômico: a proteína da adrenoleucodistrofia (ALDP). Bioquimicamente, a X-ALD é caracterizada pelo acúmulo de ácidos graxos de cadeia muito longa (VLCFA) e pelo impedimento parcial da Q-oxidação destes lipídeos no peroxissomo. O espectro clínico masculino varia desde insuficiência adrenal isolada, mieloneuropatia lentamente progressiva (AMN) a desmilelinização cerebral generalizada. As heterozigotas sintomáticas desenvolvem um quadro degenerativo e lentamente progressivo similar a AMN masculina. Por apresentarem a forma “pura” AMN, as heterozigotas foram escolhidas como modelo de estudo da mieloneuropatia da X-ALD. Estudamos uma coorte de 33 heterozigotas em relação a suas manifestações neurológicas e neurofisiológicas e correlacionamos à idade, duração da doença, tipos e localização das mutações, padrão de inativação do cromossomo X e através de um marcador de dano neuronal: a Enolase (NSE). Métodos: 39 heterozigotas previamente diagnosticadas em nossa instituição foram convidadas a participar e, após o consentimento, 37 realizaram o screening inicial. Quatro foram excluídas por apresentarem outras possíveis causas de mieloneuropatia. Trinta e três foram incluídas no grupo final e avaliadas através de duas escalas clínicas para mielopatia (JOA e SSPROM), de estudos de neurocondução periférica (NCS) e de potenciais evocados somatossensitivos (SEP). O padrão de inativação foi estudado através do ensaio de metilação HUMARA e a NSE medida através de ensaio de eletroquimiluminescência. Os dados foram correlacionados com variáveis demográficas e tipo e posição da mutação. C26:0 e C26:0/C22:0 previamente coletados também foram analisados. Resultados: 33 mulheres (29 sintomáticas) foram avaliadas. Sintomáticas e assintomáticas tinham diferenças significativas (m±dp) em relação à idade (43.9 ± 10.2 VS 24.3 ± 4.6), JOA (14.5 ± 1.7 VS 16.6 ± 0.2) e SSPROM (86.6± 7.9 VS 98.4 ± 1.1) escores (p<0.05). Ambas, JOA (r = -0.68) e SSPROM (r = -0.65) correlacionaram-se com a idade independente do estado sintomático (p = 0.0001, Spearman). Não houve achados importantes nos NCS, exceto pela amplitude do nervo fibular superficial com a idade ao início dos sintomas (rs = 0.55, p = 0.015). De todas heterozigotas, 72% apresentaram latências prolongadas na condução central ascendente dos membros inferiores avaliadas através do P40. SSPROM e P40 foram significativamente correlacionados (rs = -0.47, p = 0.018). Os tipos e posições das mutações e o padrão de lyonização não foram associados ao estado da doença. Os valores de NSE foram diferentes entre as heterozigotas e controles (12.9 ± 7 e 7.2 ± 7 Zg/l p = 0.012, Mann-Whitney U). Os valores dos VLCFA eram diretamente proporcionais ao aumento da idade da paciente no momento da coleta. Discussão: manifestações neurológicas correlacionam-se claramente com a idade e foram bastante comuns na presente coorte. Não houve explicações moleculares sobre porque algumas mulheres são mais afetadas que outras. Ambas, JOA e SSPROM foram capazes de discriminar as assintomáticas das sintomáticas. As escalas, o P40 e a NSE podem ser ferramentas úteis para acompanhar a progressão da doença em futuros estudos. Os achados neurofisiológicos reforçam a idéia prévia de que a doença neurológica nas mulheres acomete predominantemente as vias medulares com padrão ascendente e que o início dos sintomas possa ser simplesmente uma questão de tempo.