Detalhes bibliográficos
| Ano de defesa: |
2021 |
| Autor(a) principal: |
Chapola, Henrique |
| Orientador(a): |
Klamt, Fabio |
| Banca de defesa: |
Não Informado pela instituição |
| Tipo de documento: |
Dissertação
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| Tipo de acesso: |
Acesso aberto |
| Idioma: |
por |
| Instituição de defesa: |
Não Informado pela instituição
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| Programa de Pós-Graduação: |
Não Informado pela instituição
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| Departamento: |
Não Informado pela instituição
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| País: |
Não Informado pela instituição
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| Palavras-chave em Português: |
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| Link de acesso: |
http://hdl.handle.net/10183/232673
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Resumo: |
COVID-19 é uma doença viral aguda causada pelo novo coronavírus SARS-CoV-2. Com milhões de casos de COVID-19 em todo o mundo, opções terapêuticas são urgentemente necessárias para mitigar a sua morbidade e mortalidade, mas atualmente permanecem limitadas. Uma estratégia promissora para obter informações relevantes sobre sua fisiopatologia que possam ter aplicações terapêuticas é investigar os mecanismos regulatórios envolvidos na progressão para COVID-19 severa. Este trabalho tem como objetivo reconstruir a rede regulatória de COVID-19 severa e encontrar seus Reguladores Mestres (chamados de assinatura da doença). Usamos séries de conjuntos de dados de expressão gênica, disponíveis publicamente, derivados de autópsias pulmonares de pacientes para inferir a rede regulatória associada a COVID-19 severa. Identificamos um conjunto de seis fatores de transcrição (TAL1, TEAD4, EPAS1, ATOH8, ERG e ARNTL2) como potenciais Reguladores Mestres da doença. Após, pela abordagem de Mapa de Conectividade para o reposicionamento de drogas, encontramos 52 drogas diferentes (anti-inflamatórios, anti-infecções, psicotrópicos, reguladores da pressão arterial e do ritmo cardíaco) que potencialmente revertem a assinatura COVID-19 severa, e podem representar novas alternativas terapêuticas para a doença. Além disso, usando o índice de Jaccard, avaliamos a sobreposição entre a assinatura clínica severa de COVID-19 inferida e os medicamentos com os resultados obtidos da análise de amostras de esfregaço (swab) nasofaríngeo de pacientes infectados e células Vero, A549 e NHBE infectadas com diferentes MOI (multiplicity of infection) de SARS-CoV-2, modelos pré-clínicos celulares amplamente usados para pesquisar novas opções terapêuticas potenciais. Nossos dados demonstram uma semelhança significativa de células NHBE com assinatura COVID-19 clínica severa, enquanto as células A549 e Vero foram mais semelhantes às amostras de swabs nasofaríngeos. Usando uma abordagem de transcritômica integrada, identificamos candidatos a reguladores mestres envolvidos com COVID-19 severa, bem como várias drogas que potencialmente revertem esse padrão de expressão e também fornecem novas perspectivas sobre alvos moleculares e reposicionamento de drogas para futura investigação e validação na doença. Ademais, nosso estudo demonstra a limitada sobreposição entre os dados clínicos e pré-clínicos na pesquisa COVID-19 e destaca ainda a necessidade crítica de escolher o melhor modelo pré-clínico disponível para orientar a pesquisa sobre a fisiopatologia e o reposicionamento de drogas em potencial. |
