Novas modalidades terapêuticas para o carcinoma mucoepidermoide e seus efeitos na população de células tronco tumorais

• Ano de defesa: 2016
• Autor(a) principal: Wagner, Vivian Petersen
• Orientador(a): Martins, Manoela Domingues
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Neoplasias
• Palavras-chave em Inglês: Salivary gland cancer; Cancer stem cells; Tumor resistance; Radiotherapy; Systemic therapy
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/150268

O carcinoma mucoepidermoide (CME) representa a neoplasia maligna de glândula salivar mais comum. Tumores com alto grau histológico e casos avançados, com metástase regional ou a distância, apresentam taxas de sobrevida extremamente baixas em decorrência da falta de terapias eficazes. A radioterapia é usualmente aplicada como terapia adjuvante ou primeira linha de tratamento de tumores inoperáveis, entretanto o perfil de resistência do CME à radioterapia permanece não elucidado. Outra abordagem em tumores avançados é a quimioterapia, usualmente a base de cisplatina, aplicada como tratamento meramente paliativo. Um dos principais pontos chave envolvidos na resistência tumoral às terapias convencionais é a manutenção de uma população celular com alto potencial tumorigênico, chamadas de células tronco tumorais (CTT). Estas células apresentam capacidade de evadir terapias convencionais e são responsáveis pelo aparecimento de metástases e recidivas. Evidências recentes sugerem que a utilização de terapias combinadas possuem maior potencial de reduzir a resistência tumoral. Desta forma, no primeiro estudo nosso objetivo foi identificar o perfil de resistência à radioterapia de linhagens celulares de CME, vias associadas com a radio-resistência adquirida e formas de sensibilizar farmacologicamente as células de CME, incluindo as CTT, à radiação ionizante. Os resultados demonstraram que as linhagens de CME apresentam diferentes perfis de resistência à radiação ionizante, sendo a linhagem mais resistente capaz de ativar intrinsicamente o NFκB frente a baixas doses de radiação. Além disso, a resistência das linhagens mais sensíveis foi estimulada quando a vida do NFκB foi excitada. A inibição farmacológica do NFκB com Emetine foi realizada com sucesso através da inibição do eixo IKK-β/IκBα/NFκB. A utilização de Emetine previamente a radiação ionizante foi capaz de aumentar a sensibilidade das células de CME assim como diminuir o percentual de CTT. No segundo estudo nosso objetivo foi identificar a resposta tumoral, incluindo das CTT, à terapia única ou combinada utilizando dois alvos terapêuticos distintos: NFκB (tratamento com Emetine) e acetilação de histonas (tratamento com SAHA). Os resultados mostraram que uma dose de Emetine é capaz de inibir a proliferação celular em todas as linhagens de CME analisadas, enquanto que o SAHA apresentou este efeito em apenas 50% das linhagens. Por outro lado, o SAHA foi mais eficaz em reduzir a população de CTT que o Emetine. A terapia combinada foi mais eficaz do que as terapias individuais em relação a proliferação celular e a depleção de CTT. Através da analise dos resultados dos dois estudos, podemos concluir que a resistência tumoral do CME é superada com maior êxito quando mais de uma forma de tratamento é empregada. A associação de Emetine com a irradiação ou de SAHA com Emetine se mostrou eficaz no controle do tumor através da erradicação da população de CTT.