Impacto do bloqueio precoce do receptor AT1 na cardiomiopatia induzida pela hiperóxia neonatal em ratos adultos : um modelo de condições adversas associadas à prematuridade

• Ano de defesa: 2019
• Autor(a) principal: Bonetto, Jéssica Hellen Poletto
• Orientador(a): Klein, Adriane Belló
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Receptor tipo 1 de angiotensina; Sistema nervoso autônomo; Cardiopatias; Doenças cardiovasculares; Nascimento prematuro; Sistema renina-angiotensina; Hiperóxia; Estresse oxidativo
• Palavras-chave em Inglês: Preterm birth, hyperoxia; Hyperoxia; Renin angiotensin system; Cardiomyopathy; Developmental programming; Autonomic nervous system
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/206250

Indivíduos prematuros apresentam maior risco para o desenvolvimento de doença cardiovascular, com evidências apontando para um papel do sistema renina angiotensina na programação dessas doenças. Ainda, o bloqueio do receptor AT1 de angiotensina II previne as alterações cardíacas decorrentes da exposição neonatal à hiperóxia (modelo de condições adversas relacionadas à prematuridade) em ratos jovens. Ademais, o sistema nervoso autônomo tem sido proposto como outro mecanismo importante na programação da doença cardiovascular no adulto. Considerando o papel de ambos os sistemas supracitados, o presente estudo teve como objetivo investigar se o bloqueio neonatal do receptor AT1 previne as alterações morfo-funcionais cardíacas decorrentes da hiperóxia pós-natal na idade adulta. Ainda, se a hiperóxia neonatal leva ao prejuízo do controle autonômico cardíaco em associação ao estresse oxidativo, e qual o impacto do tratamento com losartan sobre essas alterações. Filhotes de ratos Sprague-Dawley foram mantidos com suas mães à 80% de O2 ou ar ambiente do dia 3 ao dia 10 de vida. Do dia 8 ao dia 10 de vida, Losartan (20 mg/kg/dia) ou água foram administrados por gavagem, gerando assim 3 grupos experimentais: Controle+H2O, O2-exposto+H2O e O2-exposto+Los. A função ventricular esquerda, hipertrofia e fibrose, expressão dos componentes do sistema renina angiotensina, registros de pressão arterial e ECG de 24h, variabilidade da frequência cardíaca, balanço simpato-vagal, inervação simpática, sinalização adrenérgica e marcadores de estresse oxidativo foram examinados em ratos adultos. Os dados foram analisados por ANOVA de uma ou duas vias seguido por post-hoc de Dunnet ou Kruskal-Wallis e apresentados como média ± DP ou mediana e intervalos interquartis. Os animais expostos ao O2 desenvolveram disfunção cardíaca leve associada à hipertrofia e fibrose, bem como diminuição da expressão do receptor Mas e aumento de AT2, sem diferenças significativas no AT1. O losartan preveniu o desenvolvimento de fibrose miocárdica, normalizou a espessura de parede ventricular, o diâmetro ventricular e o volume sistólico dos ratos expostos a hiperóxia. Todavia, o tratamento com losartan levou também à redução da fração de ejeção e fração de encurtamento e não preveniu as 6 mudanças na função diastólica. Nenhuma modulação sobre os componentes do SRA foi observada. Considerando o sistema nervoso autônomo, a exposição à hiperóxia diminuiu significativamente a variabilidade da frequência cardíaca e aumentou o balanço simpato-vagal. O tratamento com losartan preveniu essas alterações. Os grupos O2-expostos apresentaram aumento significativo do receptor β1-adrenérgico e diminuição da inervação simpática, sem modulação pelo tratamento com losartan. Os animais O2-expostos não apresentaram aumento nos marcadores de estresse oxidativo, apenas na expressão da catalase, também sem modulação pelo losartan. Não houve diferenças significativas entre os grupos para a pressão arterial de 24h. A exposição neonatal à hiperóxia leva a alterações cardíacas morfo-funcionais, associada a mudanças de expressão dos componentes do SRA e prejuízo do controle autonômico cardíaco, apontando um papel de ambos os sistemas na programação da doença por insultos perinatais. O bloqueio neonatal de AT1 apresentou algumas repercussões positivas em nível de sistema cardiovascular, atenuando o desenvolvimento de mudanças morfo-funcionais, tanto em nível tecidual quanto central sobre o sistema simpático. Considerando esses efeitos, outros estudos são necessários para investigar e compreender o papel dos sistemas renina angiotensina e autônomo em insultos perinatais adversos, assim como possíveis terapias possam ser elaboradas e testadas previamente a estudos clínicos.