Defeitos de redução de membros: diagnósticos diferenciais e análise de variantes nos genes ESCO2, SALL4 E TBX5

• Ano de defesa: 2020
• Autor(a) principal: Krieck, Laysa Kariny
• Orientador(a): Faccini, Lavinia Schuler
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Talidomida; Síndrome de Roberts; Síndrome de Okihiro; Sindrome de Holt-Oram; Síndrome de Trombocitopenia; Gene ESCO2; Gene SALL4; Gene TBX5
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/212097

A tragédia da talidomida na década de 60 colocou em evidência as malformações do tipo defeitos de redução de membros. Estes podem ser definidos como a ausência ou hipoplasia de osso longos, metacarpais, metatarsais ou falanges. Estes possuem uma variedade de etiologias, desde desordens genéticas até exposição ambiental e causas mecânicas, como ruptura prematura das membranas amnióticas. A embriopatia por Talidomida (TE) é uma síndrome de origem teratogênica cuja característica principal são defeitos de redução de membros, e é fenocópia de outras síndromes genéticas como as Síndromes de Roberts, Holt-Oram e Okihiro, que já foram inclusive confundidas como TE antes da identificação de sua base molecular. Essa similaridade dificulta o diagnóstico diferencial entre essas síndromes e o aconselhamento genético. Com isso, no primeiro artigo desenvolvido nesse projeto, realizamos uma análise fenotípica comparativa e detalhada das anomalias registradas no banco de dados HPO – Human Phenotype Ontology para a Síndrome de Roberts, Holt-Oram, Okihiro e outras com semelhança fenotípica: Anemia de Fanconi, Síndromes acro-renal-ocular, Baller-Gerold, Cornelia de Lange, Rapadilino, SC-Focomelia, TAR – Trombocitopenia e ausência de rádio, Townes-Brocks tipo 1 e associação VACTERL. Em seguida comparamos as anomalias encontradas nessas síndromes com as encontradas na TE e identificamos quais se sobrepõe entre elas e quais são diferenciais. Os resultados principais foram as características encontradas unicamente na TE, especialmente as da cintura escapular, tais como ombro deslocável, hipoplasia do glenóide, ombro pontiagudo devido a projeção da junção acrômio-clavicular. Em seguida, realizamos a descrição clínica e molecular de uma série de casos de defeitos de redução de membros. Oito pacientes com hipóteses diagnósticas de #OMIM 612447 (1), TAR (3), Acro-renal-ocular (1), monodactilia tetramélica (1), Síndrome de Roberts (1), e um paciente sem hipótese diagnóstica definida, tiverem os genes ESCO2, SALL4, e TBX5 causadores da síndrome de Roberts, Okihiro e Holt-Oram, sequenciados através de painel NGS. O único paciente com diagnóstico molecular confirmado tinha síndrome de Roberts, com 12 uma deleção c.683_696delCGTCACTGGGACGC em homozigose em ESCO2. O paciente com hipótese diagnóstica de Acro-renal-ocular (síndrome alélica de Okihiro) ganhou nova hipótese diagnóstica de S. Cornelia de Lange, após nenhuma variante patogênica ser encontrada em SALL4. O paciente sem hipótese diagnóstica não teve nenhuma variante patogênica identificada, mas sua impressionante semelhança com TE e local de nascimento com alta distribuição de talidomida, nos levou à considerar que esse caso possa se tratar de um novo caso de TE no Brasil. Entretanto, a ingestão de talidomida pela mãe, não foi confirmada. Ainda nesse caso, identificamos a VUS c.*71_*74delTATT em ESCO2 que possui frequência alélica raríssima na população brasileira, e que já foi anteriormente identifica em pacientes com TE em outra pesquisa do nosso grupo. Com isso, levantamos a hipótese de se tratar de uma variante de suscetibilidade a TE ou defeitos de redução de membros. Nosso estudo mostra a complexidade de diagnosticar pacientes com defeitos de redução de membros devido à grande similaridade fenotípica e complexidade molecular. Incentivamos novas pesquisas na área a fim de melhorar o diagnóstico diferencial entre essas síndromes, bem como o aconselhamento genético.