Biomarcadores periféricos e regulação transcricional nos transtornos psiquiátricos : vias moleculares associadas à psicopatologia no transtorno bipolar, transtorno depressivo maior e esquizofrenia

• Ano de defesa: 2022
• Autor(a) principal: Bristot, Giovana
• Orientador(a): Kauer-Sant'Anna, Márcia
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Transtornos mentais; Biomarcadores; Expressão gênica; Elementos reguladores de transcrição; Transtorno depressivo maior; Transtorno bipolar; Esquizofrenia
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/240091

Dados mostram que existe certa sobreposição de características clínicas e de resposta ao tratamento nos transtornos psiquiátricos, como Transtorno Bipolar (TB), Transtorno Depressivo Maior (TDM) e Esquizofrenia (SZ), sugerindo a existência de certos mecanismos fisiopatológicos similares. Os estudos contidos nesta tese tiveram como objetivo investigar biomarcadores periféricos em transtornos mentais, bem como características clínicas comuns entre eles, além de explorar, como foco principal, a regulação transcricional no TB, TDM e SZ. Neste sentido, no primeiro capítulo estudamos a utilização de biomarcadores séricos, além de variáveis clínicas e sociodemográficas, na predição de níveis de ruminação mal adaptativa em uma amostra transdiagnóstica através de análises de machine learning. Observamos que somente algumas variáveis clínicas e demográficas apresentaram associação significativa com os níveis de ruminação, não sendo encontrada relação com os biomarcadores séricos estudados. No segundo capítulo, utilizando algoritmos de machine learning, a proposta foi verificar a utilidade de marcadores inflamatórios, de estresse oxidativo e do BDNF para discriminar entre pacientes com depressão unipolar, depressão bipolar e controles, e constatamos que IL-4, TBARS e IL-10 representam as variáveis mais relevantes na distinção entre depressão bipolar e depressão unipolar; IL-6, IL-4, TBARS, carbonil e IL17-A tiveram destaque para distinguir depressão bipolar e controles; e IL-6, carbonil, BDNF, IL-10, IL17-A, IL-4 e TNF- α demonstraram ser capazes de distinguir entre depressão unipolar e controles. A partir de então, com o intuito de investigar as bases fisiopatológicas do TB, TDM e SZ em nível central, utilizamos uma abordagem transcriptômica valendo-nos de dados de microarranjo e RNA-Seq. No capítulo 3, identificamos potenciais genes que atuam como reguladores mestres (MRs) no córtex pré-frontal para cada um dos três transtornos, bem como o estado de ativação (ativado ou reprimido) de cada um deles, e usamos essas informações para análises de clusterização que pudessem caracterizar os fenótipos das doenças, além de determinar os processos biológicos modulados pelos MRs. Assim, identificamos três grandes grupos: (1) TDM, (2) majoritariamente TB, e (3) TB e SZ. TB e SZ compartilharam diversos processos biológicos relacionados a transporte e homeostase de íons, função sináptica e função imunológica; SZ particularmente mostrou também enriquecimento de processos relativos ao citoesqueleto e estrutura neuronal; e TDM foi relacionado a processos ligados a desenvolvimento glial e metabolismo de ácidos graxos. Ainda, entre os MRs identificados, o early growth response (EGR) 3 estava reprimido e o EGR1 predominantemente reprimido nos três transtornos e, por este motivo, investigamos no capítulo quatro, a expressão gênica de EGR1 e EGR3 perifericamente de maneira mais direcionada, assim como do gene cryptochrome circadian regulator 2 (CRY2) que atua no ritmo circadiano e possui relação com os EGRs. Encontramos uma redução na expressão gênica de EGR1 no TB, TDM e SZ, corroborando com os achados em nível central do capítulo três, o que o coloca em destaque como um alvo molecular transdiagnóstico. Em conjunto, os resultados sugerem que há unidades gênicas regulatórias disfuncionais no córtex pré-frontal de pacientes com TB, TDM e SZ, sendo que o padrão de regulação transcricional e processos biológicos associados aproximam TB e SZ, ou seja, torna mais complexa a distinção entre estes dois transtornos, e os distancia do TDM. Nesta tese, identificamos o EGR1 como unidade regulatória de destaque, com evidências centrais e periféricas de que este regulon está reprimido nesses três transtornos psiquiátricos, o que deve ser ressaltado considerando que o EGR1 responde a estímulos ambientais (como experiências sociais, estresse, tarefas cognitivas) e, por meio dos seus alvos, atua em vias de sinalizações relacionadas à plasticidade sináptica. Em suma, a utilização de biomarcadores séricos para caracterizar transtornos psiquiátricos constitui um campo desafiador, sendo que combinar dados clínicos com dados de genômica e/ou transcriptômica em modelos de análise mais complexos tem o potencial de contribuir para o entendimento da fisiopatologia desses transtornos multifatoriais.