Avaliação dos efeitos neuro e hepatotóxicos da homocisteína em ratos utilizando uma abordagem bioquímica e comportamental : papel antioxidante do ácido fólico

• Ano de defesa: 2009
• Autor(a) principal: Matté, Cristiane
• Orientador(a): Wyse, Angela Terezinha de Souza
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Homocisteína; Homocistinúria; Erros inatos do metabolismo; Ácido fólico; Neuroproteção; Estresse oxidativo
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/194103

A homocistinúria é um erro inato do metabolismo bioquimicamente caracterizado pela deficiência da enzima cistationina b-sintase, o que promove um bloqueio na via de transulfuração da homocisteína, e consequente acúmulo tecidual desse aminoácido. Clinicamente os pacientes apresentam retardo mental, crises convulsivas, alterações vasculares, oculares, esqueléticas e hepáticas. Embora a hiperhomocisteinemia seja uma característica marcante da homocistinúria, o aumento nos níveis de homocisteína tem sido detectados em uma série de doenças neurodegenerativas, cérebro e cardiovasculares, bem como hepáticas. Nesse contexto, o objetivo geral da presente tese foi avaliar o efeito da hiper-homocisteinemia sobre parâmetros comportamentais e bioquímicos (estresse oxidativo, metabolismo energético e captação de glutamato) em cérebro, sangue e fígado de ratos. Também investigamos o papel neuroprotetor do ácido fólico. A hiper-homocisteinemia crônica reduziu as defesas antioxidantes enzimáticas e não-enzimáticas, bem como aumentou o dano ao DNA e o nível de espécies reativas ao ácido tiobarbitúrico em córtex parietal. As defesas antioxidantes sanguíneas também foram afetadas, e o dano ao DNA observado em córtex foi reproduzido em células nucleadas sanguíneas. A administração crônica de homocisteína resultou em danos oxidativos no fígado, reduzindo as defesas antioxidantes e o conteúdo de grupamentos tiólicos, bem como aumentando a peroxidação lipídica. O tecido hepático apresentou ainda alterações histológicas, demonstradas pela presença de infiltrado inflamatório, fibrose e redução no conteúdo de glicogênio/glicoproteínas. As hiper-homocisteinemias aguda e crônica alteraram a atividade da citocromo c oxidase possivelmente devido a alterações oxidativas; bem como afetaram o sistema glutamatérgico, reduzindo a captação de glutamato e o imunoconteúdo dos transportadores gliais em córtex parietal de ratos. O tratamento com ácido fólico preveniu as modificações oxidativas em córtex parietal e sangue de ratos, bem como as alterações na atividade da citocromo c oxidase. A inibição da Na+,K+- ATPase em córtex parietal e o déficit mnemônico espacial em ratos hiperhomocisteinêmicos também foram prevenidos pelo tratamento concomitante com ácido fólico, através de um mecanismo independente da redução dos níveis plasmáticos e cerebrais de homocisteína, e possivelmente relacionado à sua atividade antioxidante. A administração aguda de homocisteína resultou em déficit na consolidação da memória aversiva em ratos, associado à redução no imunoconteúdo de BDNF hipocampal. Esses efeitos foram prevenidos pelo pré-tratamento com ácido fólico. Em resumo, nossos resultados indicam que a homocisteína induz estresse oxidativo em córtex parietal, sangue e fígado de ratos; o que pode estar correlacionado com as demais alterações observadas nessa tese, tais como disfunção mitocondrial, redução na captação de glutamato e déficit mnemônico. Nossos resultados sugerem um efeito neuroprotetor do ácido fólico, prevenindo as alterações bioquímicas e comportamentais induzidas pela administração de homocisteína, possivelmente via ação antioxidante. Acreditamos que nossos achados possam colaborar para o esclarecimento dos mecanismos citotóxicos da homocisteína, bem como apoiar a avaliação da terapia com ácido fólico em pacientes hiper-homocisteinêmicos.