Desenvolvimento e caracterização de micropartículas contendo ácido acetil salicílico associado à fucoidana produzidas por spray-drying para administração pulmonar

• Ano de defesa: 2019
• Autor(a) principal: Saito, Max Seidy
• Orientador(a): Guterres, Silvia Stanisçuaski
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Farmácia; Nanotecnologia; Microtecnologia; Trombose; Hemostasia
• Palavras-chave em Inglês: Platelet antiaggregants; Thrombosis; Microparticles; Acetylsalicylic acid; Fucoidan; Hydroxypropyl methylcellulose; Pulmonary administration
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/205485

A hemostasia é definida como um processo fisiológico que mantém o estado líquido e circulante do sangue com indução de um tampão hemostático em caso de lesão vascular. A perda da integridade deste sistema pode gerar diversos quadros patológicos, tais como os distúrbios trombóticos (ex: aterotrombose e tromboembolismo venoso), que representam as causas mais frequentes de morbidade e mortalidade mundial. A agregação plaquetária é um dos principais eventos envolvidos no processo de formação do trombo vascular. De modo preocupante, os agentes antiagregantes plaquetários disponíveis atualmente no mercado exibem diversos efeitos indesejáveis à saúde do paciente levando à desistência do tratamento, o que reforça a importância do desenvolvimento de novas formulações administradas por vias alternativas. No presente trabalho, visando a utilização de microtecnologia, propomos o desenvolvimento de pós respiráveis contendo ácido acetilsalicílico associado à fucoidana produzidas por spray-drying para administração pulmonar e sua caracterização in vitro, in vivo e ex vivo. Foram desenvolvidas três formulações pulverulentas com diferentes adjuvantes de secagem (hidroxipropilmetilcelulose, L-leucina e quitosana) utilizando o ácido acetilsalicílico como fármaco antiagregante plaquetário e a fucoidana, um polissacarídeo natural para direcionamento aos locais lesionados passíveis de desenvolverem distúrbios trombóticos. As formulações foram inicialmente avaliadas quanto a parâmetros físicos e químicos, com rendimentos do processo de secagem de cerca de 50% e tamanhos de 1,4 a 2,6 μm. A análise morfológica evidenciou que as partículas exibiram superfície levemente rugosa. Entretanto, os resultados de estabilidade não foram satisfatórios para as formulações utilizando quitosana ou L-leucina, sendo selecionada apenas a formulação com hidroxipropilmetilcelulose para os ensaios posteriores (MP/F4M). Com isso, foi possível quantificar a fucoidana presente na formulação MP/F4M comparável ao polissacarídeo livre e determinar o perfil de liberação in vitro do ácido acetilsalicílico utilizando pó coeso em diferentes meios, com o patenteamento do aparato desenvolvido, demonstrando uma liberação controlada quando comparada ao fármaco livre. Além disso, foi, determinado transporte do tipo anômalo pela modelagem matemática deste perfil de liberação. Adicionalmente, foi caracterizado o perfil aerodinâmico in vitro da formulação MP/F4M, detectando propriedades aerodinâmicas adequadas para administração pulmonar visando deposição média a profunda. Com relação ao perfil de lavabilidade em mucosa esofágica suína, a formulação proposta apresentou propriedades mucoadesivas. Para os ensaios antihemostáticos in vitro, foi evidenciada ação antiagregante plaquetária da formulação MP/F4M comparável ao fármaco livre e para os ensaios in vivo, foi observado que não houve formação de trombose arterial após indução, com reduzido tempo de sangramento, sem alterar a estrutura dos órgãos na análise histopatológica. Com isso, foi desenvolvida uma formulação para secagem por aspersão baseada em micropartículas contendo ácido acetilsalicílico, fucoidana, L-lisina e hidroxipropilmetilcelulose, denominada de MP/F4M e os resultados in vitro revelaram potencial capacidade de administração por via pulmonar, devido à seus parâmetros físicos e químicos, propriedades mucoadesivas e de liberação controlada, além dos ensaios antihemostáticos/ antitrombóticos in vitro e in vivo evidenciarem a possível utilização desta formulação para tratamento de quadros trombóticos.