Síndrome de Li-Fraumeni : caracterização clínica e molecular de pacientes com o fenótipo da síndrome

• Ano de defesa: 2019
• Autor(a) principal: Bittar, Camila Matzenbacher
• Orientador(a): Prolla, Patrícia Ashton
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Síndrome de Li-Fraumeni; Neoplasias; Sul, Região (RS)
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/250265

A Síndrome de Li-Fraumeni (LFS) é uma doença autossômica dominante associada a mutações germinativas no gene TP53 e caracterizada por uma predisposição ao desenvolvimento de um amplo espectro de tumores em idade precoce. Os tumores mais comuns relacionados à LFS são carcinoma adrenocortical (CAC), câncer de mama pré-menopáusico, sarcomas ósseos e de partes moles e tumores cerebrais. Atualmente, o critério de Chompret revisado em 2015 é o critério considerado de maior utilidade clínica para diagnóstico molecular da LFS. O objetivo principal desta tese foi caracterizar os pacientes com suspeita clínica de LFS no sul do Brasil, região conhecida pela prevalência mais alta de uma variante patogênica (VP) germinativa fundadora do gene TP53 conhecida como R337H (c.1010G>A; p.(Arg337His). No período de julho de 2015 até janeiro de 2019, foram identificados 211 pacientes não relacionados, que preenchiam os critérios revisados de Chompret, foram identificados. Destes, 191, todos com pelo menos um diagnóstico de câncer, foram recrutados para estudo molecular e clínico. A análise molecular incluiu avaliação de toda a sequência codificadora de TP53 e pesquisa de rearranjos gênicos. Vinte e seis (13,6%) probandos apresentaram VP germinativas de TP53, todas alterações pontuais de sequência. A idade média ao diagnóstico do primeiro tumor nesses 26 portadores foi 13,65 anos e 18 (69,23%) são portadores da VP R337H. Em complementação à análise molecular, foi realizada uma caracterização das variantes de significado incerto (VUS) encontradas nos pacientes testados nesta tese e em análises anteriores, bem como em uma instituição parceira, Hospital do Amor no estado de São Paulo. A análise criteriosa de 12 VUS, e a reclassificação de algumas destas, reforça a necessidade de cautela e frequente revisão das informações acerca de VUS para garantir que a conduta clínica mais adequada para o paciente e seus familiares seja proposta. Os achados deste estudo demostram a heterogeneidade clínica da LFS no Sul do Brasil, evidenciam algumas particularidades da variante fundadora R337H na região e apontam para a necessidade de estudos maiores e colaborativos com outros centros para melhor definir e a prevalência da LFS, o espectro clínico e a penetrância dos diferentes tipos de VP de TP53 no Brasil.