Avaliação de potenciais biomarcadores prognósticos e imunomoduladores em leucemia linfocítica aguda do tipo B (LLA-B)

• Ano de defesa: 2023
• Autor(a) principal: Nunes, Vitoria Brum da Silva
• Orientador(a): Figueiró, Fabrício
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Palavras-chave em Português: Leucemia-linfoma linfoblástico de células precursoras B; Biomarcadores tumorais; Fatores imunológicos; 5'-nucleotidase
• Palavras-chave em Inglês: Common childhood B-acute lymphocytic leukemia; B-ALL; Ectonucleotidases; Immunomodulators; Lymphocyte subpopulations; Prognostic; NT5E; CD38
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/10183/259633

A estratificação de risco da leucemia linfocítica aguda B (LLA-B) comum infantil é baseada em fatores clínicos e biológicos e embora essa estratificação melhore o resultado clínico dos pacientes, a recidiva ocorre em um número significativo de casos. Sabe-se que a LLA-B apresenta heterogeneidade clínica e biológica e 50% dos pacientes não têm marcadores prognósticos definidos. Nesse sentido, a identificação de novos alvos terapêuticos, bem como de biomarcadores prognósticos e diagnósticos pode melhorar os resultados clínicos dos pacientes com LLA-B. A sinalização purinérgica é uma importante via na progressão do câncer. No entanto, a expressão de ectonucleotidases e seu impacto nas células imunes na LLA-B carece de exploração. Considerando diferentes coortes de pacientes com LLA-B comum infantil, a expressão gênica (DPP4/CD38/ENTPD1/NT5E) e proteica (CD38/CD39/CD73) de ectonucleotidases foram analisadas in silico e ex vivo e a associação com o prognóstico foi estabelecida (Capítulo 1); ainda, analisamos a expressão de ectonucleotidases em subpopulações linfocitárias de pacientes com LLA-B (Capítulo 2). Em análises univariadas, a expressão de NT5E foi significativamente associada a pior sobrevida livre de progressão (SLP) em amostras de medula óssea. Em análises multivariadas, análise de Kaplan-Meier e teste de log-rank, maior expressão de NT5E previu SLP desfavorável em amostras de medula óssea. Considerando a doença residual mínima (DRM), maior celularidade foi associada à alta expressão de NT5E no dia 8 da terapia de indução. Além disso, observamos que os leucócitos totais de pacientes com LLA-B infantil tinham mais CD38 em comparação com a mesma população celular de sujeitos saudáveis. De fato, pacientes LLA-B com DRM>0,1% apresentaram maior expressão de CD38 em leucócitos totais em comparação com sujeitos saudáveis. Observamos maior expressão de CD38 em leucócitos totais do que em blastos em pacientes LLA-B com DRM>0,1%; também comparamos pacientes LLA-B com sujeitos saudáveis e observamos um aumento de células T CD4+ e CD8+. Ainda, observamos uma diminuição na expressão de CD38 nas subpopulações de células B e Treg e um aumento na frequência de CD39+CD73+ em células Breg e T CD8+. Analisando citocinas e nucleosídeos/nucleotídeos de adenina, encontramos uma diminuição nas concentrações de TNF, IL-1β e ADO, juntamente com um aumento de AMP no plasma de pacientes com LLA-B. Sugerimos que a expressão do gene NT5E e da proteína CD38, da família das ectonucleotidases, podem fornecer biomarcadores prognósticos interessantes para a LLA-B comum infantil; ainda, como imunomoduladores, a expressão das ectonucleotidases pode estar associada a estados de ativação, bem como à abundância de diferentes subconjuntos celulares. Observamos um perfil de expressão de imunidade pró-tumoral em pacientes com LLA-B no momento do diagnóstico, podendo estar associado à exaustão celular e evasão imune.