Planejamento estrutural, modelagem molecular e síntese de complexos de cobre (ii) como potenciais inibidores da topoisomerase ii alfa humana

• Ano de defesa: 2021
• Autor(a) principal: Vieira, Marcelle Alcântara
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Estadual Paulista (Unesp)
• Palavras-chave em Português: Química medicinal; Inibidores enzimáticos; Câncer; Estudos de validação; Compostos de cobre
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/11449/204140

O câncer é considerado uma das principais causas de morte no mundo. É compreendido por mais de cem doenças que possuem características comuns, como a rápida proliferação celular e angiogênese. Embora haja fármacos disponíveis para o tratamento de diversos tipos de câncer, esses apresentam seletividade limitada e são consideravelmente tóxicos também para as células saudáveis. Compostos contendo platina, como cisplatina, estão entre os mais usados em quimioterapia, porém, podem resultar em resistência adquirida pelas células tumorais. Sendo assim, tem-se buscado o desenvolvimento de novos compostos que usem metais essenciais, que possam apresentar alto grau de seletividade, que não se liguem covalentemente ao DNA e com menor toxicidade para as células saudáveis. Neste contexto, o cobre, por estar presente no organismo, é biocompatível, o que pode o tornar potencialmente menos tóxico para as células saudáveis. Os complexos de cobre (II) com tiossemicarbazonas são investigados como metalofármacos para várias aplicações medicinais, incluindo seu uso como agentes anticâncer, onde seu mecanismo de ação é dado pela inibição da topoisomerase IIα humana. As topoisomerases são alvos das substâncias com atividade antitumoral, pois são enzimas essenciais que gerenciam o estado estrutural do DNA. A topoisomerase IIα humana (TOP IIα) é altamente expressa em muitas células tumorais, o que a torna um dos principais alvos das substâncias com atividade anticâncer. Neste projeto, foram planejados 180 complexos de cobre (II) tendo como ligantes tissemicarbazonas e isatinas. Inicialmente, foi realizada a validação de modelos in silico da topoisomerase IIα nos sítios do ATP e do etoposídeo, por redocagem. Em seguida, para ambos os sítios, foram ancorados compostos descritos na literatura encontradas no ChEMBL com atividade in vitro comprovada no sítio do ATP e no sitio do etoposídeo. As interações dos ligantes com os resíduos de aminoácidos do sítio ativo foram analisadas, sistematicamente com os resíduos de tirosina 805 (Y805), metionina 766 (M766) e a metionina 762 (M762) para o sitio do etoposídeo e lisina 378 (K378) e asparagina 150 (N150) para o sítio do ATP. Na sequência, através da triagem virtual por ancoragem molecular das estruturas planejadas, foi possível selecionar, dentre 180 complexos de cobre (II), os 20 mais promissores para a etapa de síntese. A rota de síntese foi aplicada para a obtenção de um dos complexos que apresentava maior viabilidade sintética, o complexo (426) obtido foi o (Z)-2-(1-(2- morfolinoetil)-2-oxoindolin-3-ilideno)-N-fenil-hidrazina-1- carbotioamidato)clorocobre(II), sendo que o não foi observado a troca de ligante entre o cloridro e a trifenilfosfina para obtenção do complexo 1 (70).