Síntese e avaliação de licochalcona H (LCH) e seus análogos como potenciais agentes antibacterianos e antimicobacterianos

• Ano de defesa: 2022
• Autor(a) principal: Helena, Alvaro Luiz
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Estadual Paulista (Unesp)
• Palavras-chave em Português: Licochalcona H; Iodação-Regiosseletiva; Acoplamento de Suzuki; Bactérias; Micobactérias; Licochalcone H; Regioselective-Iodination; Suzuki coupling; Bacteria; Mycobacteria
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/11449/217712

Com o crescente desenvolvimento de resistência aos fármacos antibacterianos, as infecções microbianas mais comuns vêm se tornando um grande risco e desafio para saúde pública. A licochalcona H (LCH) foi selecionada como protótipo para o planejamento de três séries de análogos a serem sintetizados e avaliados contra bactérias e micobactérias patogênicas humanas. A LCH é uma retrochalcona C-isoprenilada, sendo um isômero constitucional da licochalcona A (LCA) e da licochalcona C (LCC), isoladas das raízes de Glycyrrhiza glabra (regaliz ou alcaçuz). A série I visa a avaliação de análogos modificados no anel A, permitindo avaliar a relevância da presença e posição da hidroxila e de substituintes eletrodoadores e eletroatratores. As modificações com relação ao substituinte isoprenila do anel B compõem a série II de análogos. A série III é composta pelas reduções parcial e total da cetona α, β-insaturada de LCH. Até o momento foram sintetizadas 35 substâncias, sendo 24 intermediários e 11 produtos finais, sendo eles a LCH, dois produtos naturais (equinatina e loureirina C) e os demais são inéditos na literatura. Para obtenção dos produtos finais desenvolveu-se uma rota sintética inédita que inclui reações de proteção com grupo metoximetila, O-metilação, iodação regiosseletiva, condensação aldólica de Claisen-Schmidt, acoplamento de Suzuki-Miyaura, desproteção e redução de carbonila α, β-insaturada. LCH, equinatina (ECH) e 7 se mostraram ativos contra bactérias Gram-positivas, micobactérias e inativas contra Gram-negativas, exceto contra Helicobacter pylori, com valores de Concentração Inibitória Mínima capaz de inibir pelo menos 90% dos micro-organismos (CIM90) variando de 9,2 – 1480 μM. 7, um regioisômero de LCH, apresentou uma potência aumentada, em comparação com o protótipo, em até 8 vezes contra bactérias Gram-positivas e em até 2 vezes contra micobactérias. Por outro lado 7, foi 3 vezes menos ativa que LCH contra H. pylori. Dos análogos avaliados biologicamente da série I, 7 foi o único que apresentou atividade significante comparado aos controles positivos (tetraciclina e clorexidina), o que indica que a hidroxila no anel A possui contribuição farmacofórica. Contra as micobactérias a ECH foi destaque, considerando sua simplicidade sintética, demonstrando valores de CIM90 variando de 115,6 – 231,2 μM.