Planejamento, síntese e avaliação farmacológica de agentes reversores de latência para eliminação de reservatórios celulares do HIV

• Ano de defesa: 2020
• Autor(a) principal: Lopes, Juliana Romano
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Estadual Paulista (Unesp)
• Palavras-chave em Português: HIV; Kick and Kill; Agentes reversores de latência
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/11449/193138

O vírus da imunodeficiência humana (HIV) é o causador da síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA). Estimativas para o ano de 2018 apontavam que cerca 37,9 milhões de pessoas viviam com HIV no mundo naquele ano. Até o presente momento, a infecção pelo vírus HIV-1 se mantém incurável. A terapia antirretroviral altamente ativa (TARV), embora altamente efetiva na redução da carga viral, não implica na eliminação do vírus, uma vez que o HIV permanece em um estado latente em células T CD4+ e pode ser reativado com a interrupção do tratamento. A estratégia “kick-and-kill” ou “shock-and-kill” visa induzir a replicação do vírus nos reservatórios latentes por meio de agentes reversores de latência (LARs). Assim, as células infectadas poderiam ser eliminadas através de efeitos citopáticos decorrentes da infecção e da resposta imunológica, ou por meio da associação de compostos que induzam a eliminação do vírus reativado (“kill agents”). A combinação dessa nova estratégia com a TARV impede que o vírus reativado consiga infectar células saudáveis, podendo ser um novo caminho a ser explorado para a eliminação dos reservatórios latentes de HIV. Inibidores de histona deacetilase (HDAC) e bromodomínios (BRD) têm sido relatados como promissores agentes reversores de latência. Neste trabalho, utilizando ferramentas de modificação molecular, oito compostos promissores foram planejados. Dos oito, seis compostos finais foram sintetizados e avaliados frente HDAC classe I e BRD4, destacando-se dois mais promissores por sua atividade dual HDAC/BRD4 que serão posteriormente avaliados dentro da estratégia kick-and-kill. Os resultados deste trabalho podem levar ao desenvolvimento de novos agentes reversores de latência e contribuir com a continuidade dos estudos da estratégia.