Estudos computacionais e sintéticos visando o planejamento racional de novos agentes anticolinesterásicos

• Ano de defesa: 2010
• Autor(a) principal: Danuello, Amanda Coelho [UNESP]
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Estadual Paulista (Unesp)
• Palavras-chave em Português: Química farmacêutica; Molecular hybridization
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/11449/105829

O presente trabalho teve como objetivo o planejamento e síntese de novas substâncias inibidoras da acetilcolinesterase, enzima cuja modulação está associada ao tratamento de diversas patologias, entre elas a doença de Alzheimer. Para isto foi utilizada a técnica de docking molecular visando o reconhecimento dos sítios de interação da enzima que possibilitaram a modelagem de novos compostos híbridos. O modelo de docking foi criado utilizando a enzima de Torpedo californica, muito semelhante à acetilcolinesterase humana, complexada com a tacrina, donepezil e (–)-huperzina A que foi validado por cross-docking. Em seguida, a (–)-3-O-acetil-espectalina (32), (–)-3-O-acetil-cassina (36) e derivados virtualmente planejados foram ancorados na enzima e a partir de sobreposições destes alcalóides com os inibidores de acetilcolinesterase comerciais foram planejados diversos híbridos que apresentaram interações mais efetivas com a proteína que os modelos originais. Além disto, foram realizados estudos sobre o modo de inibição de 32, que corroboraram os resultados obtidos in vivo, apresentando inibição não-competitiva. A análise por docking e dinâmica molecular sugeriu que 32 e 36 apresentam diferentes interações com a enzima, sendo 36 potencialmente mais ativo que 32. O híbrido planejado por docking que apresentou melhor interação com a AChE, além de maior viabilidade sintética foi selecionado e por análise retrossintética foram escolhidas a 3-hidroxi-2-hidrometil-piridina (38) e a 4-bromoquinolina (42) como materiais de partida para uma rota convergente. Os estudos sintéticos levaram a obtenção de intermediários piridínicos sendo que numa das etapas da rota proposta, onde o objetivo era a proteção seletiva da hidroxila piridínica de 38, foi observada a proteção da hidroxila metil-piridínica o que sugere a migração dos grupos acetil...