Determinação das alterações genômicas em pacientes com malformações congênitas

• Ano de defesa: 2018
• Autor(a) principal: Oliveira, Jakeline Santos
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Estadual Paulista (Unesp)
• Palavras-chave em Português: Alterações cromossômicas; Array-CGH; Anomalias congênitas; Deficiência intelectual; Atraso do desenvolvimento; Chromosomal alterations; Congenital anomalies; Intellectual deficiency; Developmental delay
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/11449/180587

As ACs são alterações visíveis nos cromossomos, classificadas como numéricas e estruturais. Atualmente o grande desafio da genética clínica é classificar e associar a relevância clínica dos desequilíbrios genéticos ao fenótipo dos portadores. O trabalho tem como objetivo principal caracterizar desequilíbrio genômico sem diagnóstico sindrômico previamente descritos pelas técnicas de citogenética clássica, molecular visando apurar os pontos de quebras e genes inseridos na região cromossômica alterada por meio da citogenômica em estudos de casos. Foram feitas análises por citogenética (bandamento GTG), citogenética molecular (FISH) e citogenômica (array-CGH) em três pacientes com malformações congênitas não-sindrômicas para definição diagnóstica e maior conhecimento sobre a correlação genótipo-fenótipo. Foram redigidos estudos de casos de três pacientes portadores de MCs, atraso do desenvolvimento e deficiência intelectual. O primeiro copilado de caso trata-se de paciente do sexo feminino com anomalias esqueléticas, deficiência intelectual e atraso do desenvolvimento. O cariótipo da paciente é 46,XX[11]/47,XX,+mar[9]. A análise de array-CGH revelou dois ganhos/duplicações nas bandas cromossômicas 6p11.2q12 (10.335 Mb de tamanho) e 6q14.1q14.3 (10.765 Mb de tamanho). Por meio da técnica da FISH e os resultados do array-CGH a região duplicada 6q14.1q14.3 encontra-se inserida em um cromossomo marcador, oriundo do cromossomo 6. Os sinais clínicos descritos na paciente foram semelhantes a outros pacientes com duplicação da região 6q14. Os genes PGM3, MYO6 e IMPG1 foram associados a alterações sensoriais, imunodeficiência e cardiomiopatia hipertrófica. Poucos são os casos na literatura com pacientes descritos com duplicação envolvendo as regiões 6q11-6q16. O segundo copilado de caso trata-se de paciente do sexo feminino com dimorfismo fácil, atraso do desenvolvimento e deficiência intelectual. O cariótipo apresentou o resultado: 46,XX, dup(12)(p13.1-p11.2). Por meio da técnica de array-CGH foi detectado o ganho genético de aproximadamente 28 Mb na região cromossômica 12p13.31-p11.1. A alteração cromossômica observada na paciente é descrita como duplicação 12p parcial. Os genes GRIN2B, ATF7IP, ALG10, SYT10, DNM1L, PKP2, PIK3C2G, SCNN1A, PIANP e SOX5 foram sobrepostos a CNVs de ganho, classificadas como patogênicos correlacionadas aos fenótipos de face dismórfica, convulsões, disfunção cognitiva e distúrbios do neurodesenvolvimento. A alteração presente na paciente é similar aos sinais clínicos descritos em indivíduos na literatura. O terceiro copilado de caso trata-se de paciente do sexo feminino com hemiface, incisivo central único, deficiência intelectual, atraso do desenvolvimento e deficiência na fala. O cariótipo apresentou o resultado: 46,XX, t(1;14)(p36.2;q23). A translocação aparentemente equilibrada t(1;14) presente na paciente e do tipo de novo, com pouco casos recorrentes na literatura. Por meio da técnica de array-CGH foram caracterizadas duas perdas/deleções cromossômicas, nas regiões cromossômicas 14q13.1-q13.3 (2,1 Mb de tamanho) e Xp22.31 (1,7 Mb de tamanho). A deleção da região cromossômica 14q13 é descrita como menor região sobreposta (SRO) ao locus HPE8 para o espectro de holoprosencefalia (HPE). Os genes EAPP, SNX6, TULIP1 e NKX2, são descritos na literatura como potenciais genes candidatos a HPE e doenças neurológicas. A microdeleção da região cromossômica Xp22.1 apresenta os genes VCX3A e STS xii descritos na literatura alterados em doenças neurológicas. Os sinais clínicos presentes em nossa paciente em similaridade com os descritos na literatura e alteração nas bandas cromossômicas 14q13.1-q13.3 permitem associação com a microforma de HPE. No geral, a técnica de array-CGH que dispõem de resoluções a nível de kb, foi fundamental para a elucidação dos achados genômicos em todos os pacientes. Este estudo contribui com a correlação genótipo-fenótipo e consequentemente com a literatura científica a respeito das alterações cromossômicas não sindrômicas descritas nos copilados de caso.