Planejamento e síntese de novos candidatos a inibidores da enzima sn-1-diacilglicerol lipase alfa (DAGL-α)

• Ano de defesa: 2017
• Autor(a) principal: Okada Junior, Celso Yassuo [UNESP]
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Estadual Paulista (Unesp)
• Palavras-chave em Português: Tratamento da obesidade; Ftalimidas; DAGL-alfa; 2-Aracdonoilglicerol
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/11449/149774

A obesidade tem sido relatada como um processo inflamatório em decorrência da presença de tecido adiposo visceral, promovendo a resistência à insulina, devido a isso, a obesidade é capaz de desencadear um conjunto de doenças. Dentre as formas de tratamento da obesidade, a reeducação alimentar, atividade f´ısica regular e psicoterapia são as mais recomendadas. O presente projeto de pesquisa tem como objetivo o planejamento, síntese e caracterização de novos candidatos a fárrmacos com padrão estrutural ftalimídico para o tratamento da obesidade, por meio da inibição da enzima sn-1-Diacilglicerol Lipase α (DAGL-α), esta enzima é responsável pela produção do sinalizador lipídico 2-araquidonoilglicerol (2-AG), que é diretamente responsável pela modulação de receptores canabinoides do subtipo CB1. Nota-se em pacientes obesos elevada quantidade de 2-AG, dado que sugere uma possével explicação para o descontrole da saciedade alimentar, além disso, observa-se que modulações geradas por antagonistas ao receptor CB1 foram capazes de reduzir a resistência à insulina e a obesidade, todavia, efeitos colaterais como: depressão profunda e descontrole emocional foram relatados. Nesta perspectiva, a estratégia adotada neste trabalho consistiu em inibir a enzima que catalisa a síntese de 2-AG, para isso, foi utilizado o planejamento racional de fármacos adotando-se o ligante sintetizado pelo grupo de pesquisa da universidade de Leiden, ao qual foi relatada atividade biológica promissora frente à enzima DAGL-α. No presente projeto de pesquisa foi possível desenvolver uma rota sintética de quatro etapas, e com isso, sintetizar 12 derivados ftalimídicos que foram enviados para a universidade de Leiden em colaboração científica com o professor Dr. Mário Van der Stelt para execução dos testes de inibição enzimática. Dentro do contexto do CIBFar foram realizados testes biológicos paralelos perante as doenças negligenciadas e o câncer. Os resultados para o derivado CYOJ4 foram promissores para a malária e câncer de mama, proporcionando novas perspectivas para futuros trabalhos.