Estudos computacionais de ligantes dos receptores nicotínicos de acetilcolina do subtipo α4β2

• Ano de defesa: 2019
• Autor(a) principal: Batista, Victor de Sousa [UNESP]
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Estadual Paulista (Unesp)
• Palavras-chave em Português: Química medicinal; Receptores nicotínicos; Canais iônicos; Estudos de validação; Algoritmos genéticos
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/11449/181081

Os nAChRs (receptores nicotínicos de acetilcolina) são canais iônicos pentaméricos que respondem ao neurotransmissor endógeno acetilcolina, com os subtipos α4β2 e α7 sendo expressos em grandes quantidades no cérebro humano. Esses receptores estão envolvidos em desordens neurológicas como a doença de Alzheimer, esquizofrenia, dor crônica e autismo, bem como no vício em nicotina. Neste contexto, o SBDD (structure-based drug design) é uma ferramenta poderosa para o desenvolvimento de novos candidatos à fármacos visando estes receptores. Neste trabalho, aplicou-se a metodologia dbCICA (docking-based comparative intermolecular contacts analysis) para a identificação das condições de ancoragem molecular ótimas para estes dois receptores. Em resumo, compostos bioativos atuando em cada um dos dois receptores foram coletados da literatura científica e ancorados nos receptores α4β2 e α7, explorando diferentes condições de ancoragem. Em seguida, os resultados foram pós-processados através da metodologia dbCICA, uma abordagem baseada em algoritmo genético, visando a identificação de contatos críticos para o reconhecimento molecular entre os ligantes ancorados e os resíduos do sítio ativo. Através dessa análise, foi possível determinar as condições ótimas de ancoragem para ambos os receptores trabalhados. Os contatos críticos identificados através do dbCICA estão em acordo com relatos da literatura sobre interações críticas dessa classe de receptores. As condições ideais de ancoragem para o receptor α4β2 foram utilizadas para selecionar 8 dentre 116 fragmentos moleculares inéditos com potencial atividade biológica frente ao mesmo para serem sintetizados em etapas futuras. Utilizando os dados obtidos para o subtipo α4β2 também foi possível construir um mapa farmacofórico, validado através da curva ROC (receiver operating characteristic curve), que pode ser utilizado em triagens virtuais subsequentes e também em uma posterior etapa de incrementação estrutural. Além disso, foi possível triar 8 fragmentos moleculares inéditos, a partir dos mesmos 116, utilizando as condições de ancoragem ótimas identificadas para o receptor α7 com o intuito de avaliar a possibilidade de seletividade ou atividade dual.