Avaliação de compostos doadores de óxido nítrico na reatividade vascular

• Ano de defesa: 2021
• Autor(a) principal: Terroni, Barbara
• Tipo de documento: Dissertação
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Estadual Paulista (Unesp)
• Palavras-chave em Português: Anemia falciforme; disfunção endotelial; oxido nítrico; doadores de oxido nitrico; vasodilatação
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/11449/214889

A Anemia Falciforme (AF) é a hemoglobinopatia hereditária crônica mais prevalente no mundo. A doença leva a várias complicações pulmonares, neurológicas, renais, hepatobiliares, oculares, infecções, priapismo e úlceras de perna. Parte dessas complicações apresentam relação com a disfunção endotelial (DE) observada nesses pacientes, frequentemente associada à baixa biodisponibilidade de óxido nítrico (NO). O presente estudo visou caracterizar por meio da reatividade vascular o efeito de três compostos doadores de NO, sendo eles ((E)-4-(4-(4-metoxistiril)fenoxi)-3-(fenilsulfonil)-1,2,5-oxadiazole 2-N-óxido) (2c); ((E)-4-(4-(4-metoxistiril)fenoxi)-3-metil-1,2,5-oxadiazole 2-N-óxido) (3c); (3- (1,3- dioxoisoindolin-2-il) nitrato de benzila)) (4c). Para os ensaios foram utilizados anéis aórticos de ratos Wistar machos. Primeiramente, foram obtidas as curvas dose-resposta na presença (E+) e na ausência de endotélio (E-), a fim de caracterizar participação efetiva deste na resposta vascular. Além disso, foi avaliado o mecanismo de ação por meio da inibição de vias de liberação de NO. Para tal, foi realizado a inibição da via da guanilato ciclase solúvel (GCs) usando o composto 1H- [1,2,4] oxadiazol[4,3-alfa] quinoxalin-1-ona (ODQ); inibição da enzima óxido nítrico sintase endotelial (eNOS) usando o éster metílico de L-NG -nitroarginina (LNAME), e inativação da via do NO usando a hidroxocobalamina como sequestradora desse mediador. Também foi testada a capacidade dos compostos em prevenir a DE induzida por angiotensina II (Ang II) após a incubação prévia dos anéis aórticos com Ang II. Os compostos 2c e 4c demonstraram ser capazes de promover a vasodilatação na presença do endotélio (E+) (EMax E +: 2c 97,21 ± 8,46% (n = 6); 4c 101,80 ± 3,33% (n = 9)). Na ausência do endotélio (E-) foi caracterizado os valores (EMax E-: 2c 109,50 ± 6,19% (n=9); 4c 111,80 ± 3,21% (n = 7)). O composto 3c apresentou uma vasodilatação na E+ de 70,69 ± 14,78% (n = 6), entretanto, na ausência (E-) estes foram de 44,08 ± 9,15% (n = 6), apresentando uma queda no efeito vasodilatador. Na presença dos inibidores as vias Emax dos compostos foram caracterizadas como: hidroxocobalamina (3c 4,88 ± 2,56% (n = 7); 4c 30,6 ± 2,21% (n = 10)); ODQ (3c 2,21 ± 4,15% (n = 10); 4c 4,75 ± 0,51% (n = 10)) e L-NAME (3c 58,45 ± 1,70% (n = 9); 4c 109 ± 3,65 (n = 10)). Os dados sugerem que o composto 4c apresenta ação independente do endotélio. No estudo de prevenção da DE induzido por Ang II, a curva concentração-efeito para acetilcolina (ACh), nos anéis previamente incubados com os compostos, demonstrou por meio dos valores de pD2 que os compostos 2c (6,86 ± 0,06% (n=10)) e 4c (7,15 ± 0,04 (n = 7)) foram ativos, enquanto que o 3c (6,28 ± 0,10%(n=6)) demonstrou piora em relação ao controle (6,73 ± 0,1 (n = 7)) e ao grupo sem tratamento Ang II (6,46 ± 0,04 (n = 9)). Assim, os compostos 2c e 4c parecem ser úteis na prevenção da DE e promoção da vasodilatação, efeitos farmacológicos importante para o tratamento da AF.