Estudo termoanalítico e espectroscópico de misturas binárias para obtenção de novos cocristais farmacêuticos de genfibrozila e sinvastatina com diversos coformadores

• Ano de defesa: 2019
• Autor(a) principal: Holanda, Bruno Barreto da Cunha
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Estadual Paulista (Unesp)
• Palavras-chave em Português: Genfibrozila; Sinvastatina; Cocristal; Polimorfismo; Análise térmica; Digrama de fases binário; Equilibrio de solubilidade; Dissolução intrínseca; Gemfibrozil; Simvastatin; Cocrystal; Polymorphism; Thermal analysis; Binary phase diagram; Equilibrium solubility; Intrinsic dissolution
• Link de acesso: http://hdl.handle.net/11449/183492

Neste trabalho são estudadas novas formas sólidas dos fármacos genfibrozila(GEM) e sinvastatina(SIM) e suas misturas binárias com os coformadores isonicotinamida (INCT), picolinamida (PA), nicotinamida (NA),benzamida (BZ), niacina (NCN) e pirazinamida (PZN) com uso do método mecanoquímico. Os fármacos são agentes antilipêmicos pertencentes à classe dos fibratos (GEM) e estatinas (SIM). A ênfase do trabalho é na formação de cocristais, no entanto, a existência de polimorfismo também foi estudada. A caracterização dos polimorfos e misturas binárias foram realizadas com uso de técnicas termoanalíticas: termogravimetria - análise térmica diferencial (TG-DTA), calorimetria exploratória diferencial (DSC), termomicroscopia de luz polarizada (PLTM) e também por técnicas espectroscópicas: espectroscopia vibracional na região do infravermelho médio (FTIR) e difratometria de raios X pelo método do pó (PXRD) e de monocristal (SCXRD). Com isso, primeiramente, foram investigadas evidências da existência de polimorfismo dos fármacos quando submetidos a um tratamento térmico e também de moagem. A GEM exibiu polimorfismo mediante cristalização a partir do fundido, com relação monotrópica com a forma de partida, a qual acredita-se possuir estrutura semelhante à forma partida. Já a SIM não apresentou indícios de polimorfismo. Com relação ao método mecanoquímico de moagem, os fármacos e coformadores não apresentaram polimorfismo nas condições selecionadas. Em seguida, foram estudados os doze sistemas propostos. Foi constatado a formação de cocristais para o sistema GEM:INCT (1:1; mol:mol) e GEM:PA (2:1; mol:mol). Os demais sistemas continham apenas uma mistura física, sendo identificada a composição eutética para os sistemas com GEM. Ambos os cocristais demonstraram novos pontos de fusão, novas fases cristalinas e deslocamentos nas bandas dos grupos funcionais envolvidos na interação entre os componentes em comparação aos compostos puros. A obtenção do monocristal de GEM:INCT permitiu resolver a estrutura e identificar as interações intermoleculares presentes no cocristal. O cocristal de GEM:PA não formou cristais adequados para difração não sendo possível resolver a estrutura desse sistema. O cocristal GEM:INCT apresentou uma melhora na solubilidade e uma maior taxa de dissolução em comparação com a GEM. Já o cocristal GEM:PA não apresentou melhora na taxa de dissolução, pois o cocristal é instável no meio em que o teste foi realizado. Em relação à estabilidade física, ambos os cocristais se mostram estáveis em ensaios realizados pelo período de 20 semanas. Diagramas de fases binários sólido-líquido foram construídos baseados nos dados DSC. Estes diagramas se mostraram como uma importante ferramenta neste estudo, pois foi possível identificar a estequiometria correta dos cocristais bem como a composição correta das misturas eutéticas, as quais são importantes para formulações farmacêuticas de interesse industrial. Os resultados obtidos mostra a relevância das técnicas utilizadas para síntese e caracterização de cocristais e polimorfos. O cocristal GEM:INCT apresenta ser um sistema promissor para solucionar o problema de baixa solubilidade da GEM, tornando-se interessante realizar ensaios biológicos in vivo para estudar a eficácia na farmacocinética em comparação com a GEM pura.