Síntese, cálculos teóricos, caracterização estrutural e avaliação das atividades fitotóxica e inibitória de urease de novos fosforamidatos

• Ano de defesa: 2014
• Autor(a) principal: Oliveira, Fabrício Marques de
• Tipo de documento: Tese
• Tipo de acesso: Acesso aberto
• Idioma: por
• Instituição de defesa: Universidade Federal de Viçosa
• Palavras-chave em Português: Compostos organofosforados; Compostos organofosforados - Síntese; Urease; Fitoxicidade; Química Orgânica
• Link de acesso: http://www.locus.ufv.br/handle/123456789/7623

Os fosforamidatos são uma classe de compostos que apresentam pelo menos um grupo –NR1R2 (R1 e R2 = alquila, arila) em suas estruturas. Relatos na literatura evidenciam diversas atividades biológicas, seja na área médica, agrícola ou industrial para esses compostos. O presente trabalho teve por objetivo sintetizar novos fosforamidatos, visando à avaliação de suas atividades fitotóxica e inibitória de urease. A síntese baseou-se em fenóis substituídos como material de partida. O tratamento dos fenóis com cloreto de fosforila na presença de trietilamina forneceu os respectivos compostos organofosfatos diclorados. A subsequente reação destes organofosfatos com aminas na presença de trietilamina resultou na formação de 19 compostos fosforamidatos. Estes compostos foram reunidos com mais 12 substâncias dessa classe sintetizados no Laboratório de Síntese e Análise de Agroquímicos e suas atividades biológicas foram avaliadas contra Sorghum bicolor e Cucumis sativus. Os compostos tris(4-bromofenil)fosfato e 4-fluorofenil-N,N ́-dimorfolin- 1-ilfosfinato apresentaram valores de inibição superiores ao observado para o Glifosato sobre S. bicolor, enquanto que para C. sativus os mais ativos foram os compostos 4-clorofenil-di(piperidin-1-il)fosfinato e bis(3-clorofenil)- dietilfosforamidato, que apresentaram 82 e 83% de inibição, respectivamente, sobre o sistema aéreo na maior concentração (1 mmol L-1). Essas substâncias também tiveram suas atividades avaliadas contra a inibição de urease. Das 25 substâncias testadas, seis apresentaram atividade comparável ou superior ao controle positivo (tiouréia), sendo que o composto bis(4-bromofenil)-N- cicloexilamidofosfato parece ser o mais promissor. As propriedades ADMET previstas para estes fosforoamidatos estão de acordo com os requisitos gerais para potenciais fármacos, confirmando que estes compostos possuem propriedades físico-químicas que os qualificam para apresentarem satisfatórias farmacocinética e biodisponibilidade. Além disso, não foram observadas violações da regra de Lipinski para a maioria dos fosforoamidatos. A relação estrutura-atividade analisada para as 25 substâncias sugere que a presença do grupo cicloexila é uma característica estrutural importante associada com a atividade inibitória apresentada pelos compostos contra a enzima. Cálculos baseados na teoria de funcional da densidade foram realizados para obtenção dos valores de energia de HOMO e LUMO, momento de dipolo molecular e potencial eletrostático dos compostos avaliados. Descrevemos ainda neste trabalho um estudo experimental e teórico combinando estrutura molecular e RMN dos fosforoamidatos furano-2-il-N,N- diisopropilamidoclorofosfato e furan-2-il-N,N,N ́,N ́-diciclohexilamidofosfato. Na escala de tempo da RMN uma rotação livre das ligações simples C-N/P-N foi observada em temperatura ambiente (298 K), enquanto que a rotação é interrompida abaixo de 195 K para o furano-2-il-N,N- diisopropilamidoclorofosfato. A partir das análises dos dados da RMN, a energia de ativação livre (G#) para a rotação das ligações C-N/P-N foi calculada como 9,9 ± 0,3 kcal mol-1. Os dados experimentais foram reforçados por cálculos teóricos utilizando o método da teoria da densidade funcional B3LYP e conjunto de bases 6-31G(d) que forneceu energia de ativação (E#) igual a 9,2 kcal mol-1. As estruturas dos compostos foram investigadas por difração de raios-X, e verificou-se que o furano-2-il-N,N- diisopropilamidoclorofosfato está na forma de mistura racêmica. Por fim, foram determinados os deslocamentos químicos de RMN de 1H e 13 C para três fosforamidatos empregando-se cálculos DFT, nos níveis B3LYP, WP04, TPSSh, M062X and wB97XD, e diferentes bases, levando-se em consideração a distribuição de Boltzamann para cada confôrmero. Os valores experimentais foram comparados com os teóricos e avaliados usando correlação linear, erro absoluto médio, desvio médio quadrático. Para o caso do RMN de 13 C, os resultados obtidos com GIAO/wB97XD/cc-pVTZ/SCRF apresentaram o menor RMSD (2,073), mas requerendo maior tempo de processamento. O melhor custo-benefício neste caso foi obtido empregando-se GIAO/B3LYP/6-31G(d,p)/SCRF que forneceu o valor de desvio médio quadrático igual a 2,121 a um custo de CPU vinte e seis vezes menor. No caso do RMN de 1H a combinação CSGT/TPSSh/cc-pVTZ/SCRF forneceu o valor de desvio médio quadrático igual a 0,070. Reduzindo o tempo computacional uma vez e meia (CSGT/B3LYP/6-311++G(2d,p)/SCRF) foi possível obter um bom resultado (desvio médio quadrático igual a 0,088). De modo geral, avaliando-se os parâmetros estatísticos, o método que se mostrou mais adequado a essa classe de compostos foi CSGT/wB97XD/cc-pVTZ/SCRF.