Detalhes bibliográficos
Ano de defesa: |
2016 |
Autor(a) principal: |
Rodríguez Hernández, Diego Carlos |
Orientador(a): |
Não Informado pela instituição |
Banca de defesa: |
Não Informado pela instituição |
Tipo de documento: |
Tese
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Tipo de acesso: |
Acesso aberto |
Idioma: |
por |
Instituição de defesa: |
Universidade Federal de Viçosa
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Programa de Pós-Graduação: |
Não Informado pela instituição
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Departamento: |
Não Informado pela instituição
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País: |
Não Informado pela instituição
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Palavras-chave em Português: |
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Link de acesso: |
http://www.locus.ufv.br/handle/123456789/9621
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Resumo: |
Sapindus saponaria L. (Sapindaceae), popularmente conhecida no Brasil como "Sabãode soldado" e saboneteira é uma árvore nativa e produz anualmente grande quantidade de pequenos frutos. Neste trabalho foram estudados a composição química das sementes e de seu frutos e realizadas transformações química da hederagnina, aglicona mais abundante localizada no pericarpo do fruto. Em primeiro lugar, para saber a composição química da semente, estas foram separadas do pericarpo dos frutos quebradas e sumetida a extraida com hexano. Da fração hexânica foi isolado e identificado cianolipídeo tipo III (o 1ciano2 hidroximetilprop1en3ol) que representa 5% da composição do óleo. A parte graxa desta fração é formada pelos ácidos graxos: ácido cis11octadecenóico (ácido cisvacênico), ácido cis11icosenóico e o ácido icosanóico (ácido araquídico). Este é o primeiro estudo de composição detalhada do óleo de semente de S. saponaria, confirmando a quimiotaxonomia da família cuja presença de metabólitos secundários tipo cianolipídeo em suas sementes é característica. Posteriormente, do pericarpo do fruto foi obtido o extrato etanólico, tendo sido isolados o glicosídeo 2metoxi6metiltetrahidro2Hpiran3,4,5triol (3c), até agora não reportado na literatura para esta espécie de planta. Também desses extratos foram isolados o ácido oleanolico (3b) e a hederagenina (3a). Em seguida, a hederagenina foi derivatizada em diferentes ésteres e amidas na posição28. Inicialmente foram preparados 24 ésteres da hederagenina (4ax) com rendimentos entre 3590% e 9 amidas da hederagenina (5ai) com rendimentos na faixa de 7096%, todos inéditos. Esta primeira série de análogos foi submetida a ensaios de atividade citotóxica frente a seis linhagens de células tumorais [518A2 (células de melanoma), células A2780 (carcinoma do ovário), HT29 (adenocarcinoma de cólon), MCF7 (adenocarcinoma de mama), A549 (câncer de pulmão), 8505C (carcinoma de tireóide)], utilizando o ensaio de sulforodaminaB (SRB). Embora a maior parte dos compostos apresentasse níveis moderados a elevados de citotoxicidade todos foram mais potentes do que o produto natural hederagenina. Os compostos mais ativos foram às amidas que tinham como substituinte o grupo etilpirimidinil (5f) e etilpirrolidinil (5c), mostrando um EC 50 variando entre 1,16,5 μM, para todas as linhagens avaliadas. Além disso, por meios de ensaio de coloração AO/PI adicional usando células de adenocarcinoma de ovário (A2780), verificouse que o composto 5c atua principalmente por apoptose. Posteriormente uma série de novos aril1H1,2,3triazol4ilmetil éster (6ao) e amida (7ao) derivados da hederagenina foi sintetizada a partir dos alcinos 4x (éster) e 5e (amida) com diferentes azidas de benzila (ao) por meio da reação “click” ou reação de cicloadição 1,3dipolar de Huisgen, com rendimentos de 35% a 95%. As atividades citotóxicas de todos os compostos foram testadas contra as mesmas linhagens celulares de câncer humano acima mencionado além, do fibroblasto não malignas de ratos (NIH 3T3) usando o mesmo ensaio de sulforodaminaB (SRB). Em comparação com a hederagenina a maioria dos compostos exibiu maior citotoxicidade contra todas as linhagens celulares de câncer testadas. Os derivados de éster foram mais ativos que as amidas. Além disso, os ésteres com grupo metasubstituídos tais como 6c (mBr), 6g (mCl) e 6n (mNO2) foram os derivados mais ativos contra todas as linhagens celulares testadas, mostrando um EC50 na faixa de 3,04,1 μM. Por outro lado, os análogos 6a (benzil) e 6j (oF), foram os mais citotóxicos contra células do câncer do cólon (HT29) com um EC 50 = 2,8 μM e 1,6 μM, respectivamente. O composto 6j mostrou índice de seletividade de 5,4. Adicionalmente um experimento de exclusão de corante de laranja de acridina/iodeto de propidio (AO/PI) empregando células de câncer de mama (MCF7) dos análogos 6g e 6j, mostrou que os dois compostos atuam principalmente por morte celular programada. Por outro lado, alguns derivados da hederagenina (160) foram avaliados in vitro sobre a proliferação intracelulares de formas amastigotas de Leishmania infantum. Alguns derivados (3, 4, 44, 49 e 52) mostraram atividade a nível micromolar e baixa toxicidade contra células BGM e HepG2. Além disso, a capacidade dos derivados da hederagenina 3 (IC 50 = 9,7 μΜ), 4 (12 μΜ), 44 (11 μΜ) e 49 (2 μΜ), para impedir a proliferação intracelular de formas amastigotas de L. infantum e o seu maior índice de seletividade e baixa toxicidade em relação com a droga comercial usada como controle positivo (trihidrato de tartarato de potássio e antimonio) (IC50 = 80,0 ± 0,13 μΜ, IS = 0,1), fazem estes compostos promissores candidatos para o tratamento da leishmaniose. |